尼古丁对雄性生殖系统功能的影响研究进展

郭杨鹏，罗璇，王献文，熊会，赵禹，张继东

(遵义医学院医学与科技学院，贵州遵义563003)

尼古丁对雄性生殖系统功能的影响研究进展

郭杨鹏，罗璇，王献文，熊会，赵禹，张继东

(遵义医学院医学与科技学院，贵州遵义563003)

尼古丁可导致雄性生殖系统生精细胞(精原细胞、精母细胞)DNA断裂，促进睾丸间质细胞、支持细胞凋亡；降低精子顶体的完整性，导致精子出现形态异常，降低精子运动能力，阻碍受精过程；降低精子数量，促进精子凋亡，降低精子活性。尼古丁还可导致孕鼠的雄性胎鼠精子质量降低、精子畸形率增加、精子运动参数降低、精子的存活率降低，最终导致生育能力低下甚至不育。尼古丁可通过提高雄性大鼠血清LH、催乳素水平，降低睾酮、促卵泡激素水平，导致精液中精子数量减少，抑制雄性生殖系统的成熟。

尼古丁；吸烟；男性；生殖系统

据统计，每年因吸烟直接导致死亡的人数接近600万，吸烟已严重影响人类健康。吸烟导致的疾病发病率逐年升高。超过60%的非传染性疾病的发病危险因素为吸烟。香烟烟雾中含有4 000余种有害成分，其中有3 000余种已得到确认，多数成分有致癌、致突变、致畸的作用。研究[1]发现，吸烟可损害雄性生殖功能，但烟雾成分对雄性生殖功能的影响尚有待于深入研究。尼古丁是香烟烟雾的主要组成成分，是一种对中枢神经系统有影响的物质,可抑制脑垂体释放促卵泡激素(FSH)和促黄体激素(LH)，扰乱机体 LH 水平,改变机体性发育情况。现将尼古丁对雄性生殖系统功能影响的研究进展综述如下。

1 尼古丁对生精细胞的影响

研究发现，尼古丁可通过各种途径导致生精细胞发生畸形，体积减小，甚至凋亡，同时改变支持细胞和睾丸间质细胞的结构和功能，影响精子发生，导致精子数量和质量下降，最终导致雄性生育能力低下甚至不育。

He等[2]研究证明，香烟烟雾中尼古丁可促进大鼠睾丸间质细胞、支持细胞、精原细胞、精母细胞和精子的凋亡，导致睾丸中支持细胞的液泡化和细胞碎片显著增加；间质细胞数目减少，细胞间隔增宽，成纤维细胞增加，且作用具有时间和浓度依赖性。正常生理状态下，支持细胞可通过旁分泌信号导致大部分精子细胞凋亡，从而控制精子的数量维持在支持细胞可有效提供营养的范围内。由此推测尼古丁可导致该调控机制失调，导致非生理性细胞凋亡、生精细胞DNA断裂，最终导致机体出现生精障碍、不育。杨运运等[3]研究显示吸烟组大鼠的生精上皮层次变薄、基膜破裂溶解，支持细胞间的紧密连接明显减弱，各级生精细胞排列紊乱、数量减少，细胞间隙增大，精子细胞和精子均减少，细胞体积缩小，间质水肿，间质细胞减少。可见，尼古丁可导致睾丸组织微结构与功能被破坏，精子的产生与细胞成熟受到抑制，最终影响生殖系统功能。但上述两项研究中使用的香烟烟雾为混合物，且实验只检测了大鼠血浆尼古丁、可替宁水平，并未考虑烟雾中其他物质对实验结果的影响。精子的产生环境和质量产生负面影响。但是此实验也忽略了香烟烟雾中其它物质的影响，影响实验结果可靠性。

2 尼古丁对精子的影响

2.1 尼古丁对精子形态、运动能力的影响 Oyeyipo等[4]研究发现，尼古丁还能通过各种途径损害细胞膜，降低精子顶体的完整性，从而使顶体反应过早发生，影响其对透明带的穿透作用，使受精受阻。但此研究使用人的精液作为研究材料，其人种、生活环境、营养状况等非处理因素不能得到很好的控制，且仅纳入12例研究对象。应进一步扩大样本量，在保证非处理因素一致的情况下进行后续研究。Oyeyipo等[5]的研究表明，尼古丁处理组大鼠精子的运动能力明显降低，附睾内的精子数量显著减少，精子存活率有轻微降低，附睾的体积减小，精子出现形态异常。且停用尼古丁后症状可逆。大鼠精子数量下降可能是由于尼古丁使血清睾酮的浓度下降，导致减数分裂受阻而造成的，附睾体积、精子形态等变化也与血清睾酮水平下降有关[6]。

尼古丁可降低精液中重组蛋白活性，导致山梨糖醇转化为果糖比例减少，降低精浆中果糖浓度，从而抑制精子获能过程，降低精子运动能力[7]。但Dai等[8]的研究结果相反，尼古丁可增强精子活动能力，使劣质精子与优质精子运动能力间的差别减小，导致受精过程中精子的竞争机制受到破坏，提高了劣质精子与卵子结合几率，使后代异常几率增加。可能机制为尼古丁作用于生精细胞Pfn1启动子区域，使睾丸Pfn1过度表达，激发精子运动潜能，提高精子运动性参数。我们认为此研究中尼古丁提高精子运动能力可能与香烟中焦油、重金属等其它物质有关，但其具体机制尚有待于进一步研究证实。

2.2 尼古丁对精子功能的影响 尼古丁还可影响孕鼠雄性后代生殖系统的功能[9]。摄取尼古丁的雄性大鼠会睾丸激素生成减少、繁殖力降低，摄取尼古丁的孕产期雌性大鼠的雄性胎鼠血浆睾酮水平降低，影响雄性胎儿生殖系统的正常发育，其成年后精子生成量明显低于其他健康雄性大鼠。尼古丁还可通过氧化应激通路影响雄性胎鼠生殖系统的正常发育。此外，怀孕雌鼠摄入尼古丁可导致雄性后代生殖系统结构出现短暂异常，但对雄性后代成熟后生殖能力的影响目前尚未有研究。 Miranda等[10]研究也证实尼古丁会影响孕鼠雄性后代生殖系统的功能。孕期和哺乳期暴露于尼古丁中会导致孕鼠后代雄性个体精子质量降低、精子畸形率增加、精子运动参数降低、精子的存活率降低。Aprioku等[11]研究表明大鼠接触尼古丁会造成精子能动性、精子数和睾酮浓度降低，以上症状在性未成熟的大鼠中症状更加明显。这些变化可能与睾丸内的氧化应激增加有关，并可能与实验个体的发育状态有关，但这些影响是否可逆及其能否遗传，还需进一步研究来说明。

凋亡精子和和精浆中的可替宁(尼古丁在人体内的主要代谢产物)浓度明显升高[12]，进一步研究发现，精子凋亡率随可替宁浓度提高而提高。但吸烟对体外受精的精子功能的影响较小，其原因可能是体外受精使用的为挑选后的健康精子，可将吸烟造成的精子运动能力降低、顶体反应异常等因素对受精的影响降低。Gu等[13]研究表明，尼古丁可以诱导小鼠睾丸内细胞凋亡，可能是尼古丁能使Nme2的启动子低甲基化，导致Nme2高表达，从而抑制端粒酶活性，缩短端粒长度，而异常的端粒可以引起小鼠睾丸的细胞凋亡。Nie 等[14]的研究也发现尼古丁可导致小鼠精子发生凋亡，其机制是尼古丁可激活肿瘤坏死因子凋亡途径，通过低甲基化过度激活trim27，上调去泛素化RIP1，促使TNF-α诱导细胞凋亡。trim27也可以通过激活JNK诱导细胞凋亡。

谭迎春等[15]研究证实精液中的氧化和抗氧化处于一个平衡状态，过度氧化反应会影响精子的数量和质量。尼古丁是损害精子质膜和破坏DNA完整性的潜在氧化因子，能破坏这个氧化与抗氧化平衡，诱导脂质破坏和精子双链DNA断裂[16]。吸烟者的精子脂质和DNA容易受到氧化，氧化因子浓度升高进一步导致DNA双链分解和细胞凋亡，降低精子数量和质量。

尼古丁可导致雄性精液量、精子数量、精子活性等多方面发生变化。但近年研究多集中在精子凋亡的分子水平研究上，而运动能力降低、精子畸形等也可能有其基因、mRNA、蛋白质等分子水平物质的变化有待进一步进行研究。

3 尼古丁对雄性性腺与激素的影响

激素分泌情况变化可影响雄性生殖系统的发育、生精功能、精子功能等，导致雄性个体的生殖功能受损。Mosbah等[17]研究发现，尼古丁处理组小鼠的睾酮浓度显著降低。Andersen 等[18]通过对223名男性和250名女性的研究显示，吸烟者血清催乳素水平明显低于非吸烟者，差异具有统计学意义。Ezzatabadipour等[19]的研究表明，尼古丁及其主要代谢物可替宁，都可以抑制睾酮生成，而睾酮浓度降低可导致精液中精子数量减少和雄性生殖系统成熟延迟。尼古丁及可替宁还通过抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的活性而降低人类精子肌酸激酶活性，进而抑制精子的运动能力、受精能力，使雄性生殖系统的功能降低。

Oyeyipo等[20]通过实验证明，尼古丁能提高雄性大鼠血清LH、催乳素水平，降低血清睾酮、FSH水平。FSH作用于生精小管，可促进精子形成，FSH的降低可能是支持细胞通过分泌抑制素，抑制垂体FSH释放或者可能是抑制下丘脑分泌GnRH从而抑制FSH释放，进而影响精子发生。而高泌乳素血症的男性通常会导致性欲减退、勃起功能障碍、性腺机能减退、精液质量异常等。高催乳素血症可能是由于下丘脑分泌GnRH的功能受到抑制和/或通过减少LH和FSH的分泌，也可能是通过抑制睾丸间质细胞的功能而最终影响到睾酮的分泌，从而损害男性性腺功能，但其具体机制需要进一步研究证明。

Nesseim等[21]通过实验证实尼古丁能引起生精小管退行性变化，使其管状结构改变、生精细胞的厚度改变、支持细胞空泡变性、基底膜增厚等，与尼古丁的剂量和持续时间成正比，戒断尼古丁后症状有所好转，且低浓度尼古丁处理组中逆转情况更明显。其机制可能与LH、FSH、PRL等激素的减少有关[22]。

尼古丁可通过血-睾屏障进入睾丸，在各个水平对睾丸、附睾、精子、激素等方面影响个体生殖功能。Oyeyipo等[5]的研究表明，尼古丁处理组的大鼠性欲、生育比例降低。说明尼古丁可明显抑制大鼠性欲，这可能与血清睾酮浓度下降，导致大鼠体力、精神、耐力和活力等下降有关。另外，尼古丁处理组的成年雄性大鼠与未处理的雌性大鼠交配，尼古丁对成年雄性大鼠的负面影响依然会传给幼崽，使幼崽重量和大小下降，且在特定的时间内戒断尼古丁可以使大鼠的性欲和生育比例回复正常，产出健康后代。

综上所述，国内外报道的结果大同小异，尼古丁可导致雄性生殖系统生精细胞(精原细胞、精母细胞)DNA断裂，促进睾丸间质细胞、支持细胞凋亡；导致精子出现形态异常，降低精子运动能力，阻碍受精过程；促进精子凋亡，降低精子活性等。但近年深入到分子水平的研究多数集中在精子凋亡这一方面，而对于精子运动能力、精子畸形、相关激素等方面发生的变化的解释仍缺乏有效证据，有待深入研究。此外，为预防和治疗尼古丁对雄性生殖危害提供理论依据，如何拮抗甚至逆转尼古丁对雄性生殖系统功能的损害也有待深入研究。

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遵义医学院大学生创新创业训练计划项目资助项目(遵医科院-2015-3107)。

张继东(E-mail: choukeitou@hotmail.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.19.035

R256.56

A

1002-266X(2017)19-0112-03

2016-11-10)