乳腺癌1、2号基因突变与HBOCS患者生殖系统肿瘤发病风险的关系研究进展

韩有明，贾勇圣，佟仲生

(1天津医科大学肿瘤医院,天津300060；2乳腺癌防治教育部重点实验室；3天津市肿瘤防治重点实验室；4 天津港口医院)

·综述·

乳腺癌1、2号基因突变与HBOCS患者生殖系统肿瘤发病风险的关系研究进展

韩有明1,2,3,4，贾勇圣1,2,3，佟仲生1,2,3

(1天津医科大学肿瘤医院,天津300060；2乳腺癌防治教育部重点实验室；3天津市肿瘤防治重点实验室；4 天津港口医院)

遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征(HBOCS)是最常见的遗传性卵巢癌综合征。乳腺癌1号基因(BRCA1)、乳腺癌2号基因(BRCA2)突变与HBOCS的发生有关。存在BRCA1和BRCA2突变的HBOCS患者乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌的发病风险明显高于普通人群。

遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征;女性生殖系统肿瘤；乳腺癌1号基因；乳腺癌2号基因；基因突变

目前已发现的遗传性卵巢癌综合征(HOCS)有3个，主要包括：遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征(HBOCS)、遗传性非息肉性结直肠综合征(HNPC)及遗传性位点特异性卵巢癌综合征(HSSO)，其中以HBOCS最为常见[1]。HBOCS又名林奇(Lynch)综合征，由Lynch等[2]首次提出，定义为一个家族中有2个一级亲属或1个一级亲属和1个二级亲属患乳腺癌或卵巢癌，并具有遗传倾向。HBOCS患者可患有其他生殖系统肿瘤。最新研究[3]证实,乳腺癌1号基因(BRCA1)、乳腺癌2号基因(BRCA2)在DNA的修复、细胞周期的调控及转录调节中起重要作用。HBOCS的发生与BRCA1和BRCA2基因座上缺乏杂合，只留下完整的等位基因有关。BRCA1、BRCA2有超过1 800个不同基因分型[3]，其中BRCA1主要含11个基因分型(c.66_67delAG，C61R，c.3700_3704del5，c.3756delGTCT，c.3777delT，c.4035delA，c.4041delAG，c.4065delTCAA，c.5263delC， R1738E ， R1751X)；BRCA2主要含9个基因分型(E394X，c.5239insT，c.5946delT，c.5964delAT，c.6447delTA，c.7910del5，c.8924delT，R3128X，c.9402delT)[4]。但一项通过全基因序列分析74个德系犹太人祖先突变基因BRCA1和BRCA2的基因分型研究[5]发现，人类基因中仅有16个(21.6%)基因分型与BRCA1 1c.68_69del(185delAG)、BRCA1 c.5266dup(5382insC)和 BRCA2 c.5946del(6174delT)基因分型无关。因此，BRCA1 1c.68_69del(185delAG)、BRCA1 c.5266dup(5382insC)和 BRCA2 c.5946del(6174delT)基因分型筛选可能预测BRCA1、BRCA2基因突变人群的肿瘤遗传风险[6，7]。现将BRCA1、BRCA2基因突变与HBOCS患者生殖系统肿瘤发病风险关系的最新研究进展综述如下。

1 HBOCS患者BRCA1和BRCA2突变与乳腺癌、卵巢癌发病风险的关系

1970年，Lynch等[2]首先提出乳腺癌和卵巢癌具有常染色体显性遗传特征。有学者发现早期乳腺癌的发病基因位于17号染色体，后续研究证实HBOCS的发病易感基因位于17q12～q23染色体和13q12.3染色体上，分别被克隆和定义为BRCA1和BRCA2[8]。据统计，正常人群中BRCA1和BRCA2突变比率为1/300～1/800。但也有研究认为其比率可能高达1/140～1/300。不同人种BRCA1和BRCA2突变率不同[9]。一项超过20年的流行病学研究[10]发现，携带BRCA1和BRCA2突变基因的人群一生中患乳腺癌概率为18%～54%，患卵巢癌概率为2.4%～19.0%，但HBOCS患者中患乳腺癌比例高达80%。而另一项研究[11]发现，罕见种系BRCA1突变可导致普通人群患乳腺癌和卵巢癌的概率分别为80%和60%。47%～66%(平均57%)乳腺癌患者和35%～46%(平均40%)的卵巢癌患者存在BRCA1突变；40%～57%(平均49 %)的乳腺癌患者和13%～23%(平均18 %)的卵巢癌患者存在BRCA2突变[12]。近年一项利用NGS测序512例家族性早期乳腺癌、卵巢癌患者BRCA1和BRCA2的基因突变情况后证实，14个单核苷酸变异和17个插入缺失均可导致肿瘤的发生[13]。存在Q563X(BRCA1)和N3124I(BRCA2)突变的波兰人群患乳腺癌和卵巢癌的风险明显高于未出现基因突变者[14]。有学者[15]分析了波兰人群中最常见的四种BRCA1基因突变，分别为5382insC、300T>G、185delAG和3819del5，结果发现51%的卵巢癌患者和39%的乳腺癌患者存在BRCA1基因突变，但患者均没有乳腺癌或卵巢癌家族史。

在HBOCS家族中，即使一些人群检查卵巢组织结构正常，但因患卵巢癌的风险高和超过50%人群可能有常染色体遗传，因此临床常推荐HBOCS家族中的女性应行预防性卵巢切除术及术后综合治疗[16，17]。一项对携有BRCA1和BRCA2基因突变HBOCS家族的研究发现，238名曾行预防性卵巢切除术的HBOCS患者中，20年后仅有5名患者被诊断患腹腔内肿瘤，总患病风险不足3.5%[18]，同时对5名患者进行病理检测后发现，3名患者肿瘤组织中未见浸润性肿瘤细胞，1名患者为早期浸润性肿瘤，2名患者肿瘤组织中出现卵巢癌细胞[18]。另一项研究同样发现在没有明显卵巢癌病史的女性患者中，1/10的患者为腹膜乳头状浆液性癌，组织学来源于卵巢癌表面上皮或卵巢外间皮层，但发生的具体机制仍不明确。近年来，一些研究人员试图应用临床病理学和分子基因学对边界性卵巢肿瘤的致癌途径行详细研究，同时与携带BRCA1和BRCA2突变基因HBOCS家族中患浆液性腹腔内癌等高级别癌症的患者进行比较[19]。以此来寻找可能的机制，但后续的研究发现这种方法仍难以预测卵巢癌是否由卵巢外的浆液性癌或是卵巢的上皮浆液性癌发展而来[20]。

2 HBOCS患者BRCA1和BRCA2突变与输卵管癌发病风险的关系

原发性输卵管癌非常罕见，占妇科恶性肿瘤的0.14%～1.8%，以腺癌多见。输卵管癌的发病主要与盆腔炎、未育及生育能力低下有关。Lynch等[2]报道在早期的乳腺癌和卵巢癌家族中发现一个家庭成员患输卵管和卵巢的乳头状浆液性癌。另有研究同样报道称在拥有3名乳腺癌和2名卵巢癌患者的家族中在第2代人的一级亲属中发现一例原发性输卵管癌。之后，发现一些侵袭性的和原位的输卵管癌被报告有BRCA1和BRCA2基因突变[21]。Army等[22]通过对1 888名携带BRCA1 和(或BRCA2)突变的妇女随访35年, 发现行预防性输卵管卵巢切除术可使卵巢、输卵管和腹膜肿瘤的发病风险降低80%，同时发现卵巢、输卵管和腹膜肿瘤在既往有乳腺癌病史的患者中发病率高，可能与三者存在相同危险因素有关。研究[23]通过对至少有一个携带致病基因BRCA1突变的乳腺癌或卵巢癌家族进行跟踪调查后发现，致病基因BRCA1突变的乳腺癌或卵巢癌家族患输卵管癌的概率明显高于英国癌症研究中心登记的普通人群，增加OR为49.94 (95%CI22.48～110.94)，因此推测在HBOCS患者更易患输卵管癌。

输卵管癌组织学分型为浆液性癌、黏液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌及其他类型[24]。来自国外的一项对携带BRCA1和BRCA2基因突变的HBOCS家族中妇科癌症进行52年的回顾研究发现，70%的卵巢癌和86%的输卵管癌以及所有的原发性腹膜癌的病理组织学分型均为浆液性肉瘤或未分化癌[25]。Piek 等[26]对比了62%的荷兰癌症研究处病例的病理组织分型，发现94%携带BRCA1或BRCA2基因突变的卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌患者病理组织分型为侵入性浆液性癌。这与输卵管癌的常见组织学类型契合。纳入者中有3例原发性腹膜浆液性癌的患者曾经行卵巢切除术但未行输卵管切除术。对有乳腺癌和卵巢癌等高危风险的妇女行预防性输卵管切除后，37%患者存在输卵管病变，其中1例为原位癌。近年来，对HBOCS家族中携带BRCA1和BRCA2基因突变的患者行卵巢切除已达成共识，但是否同时行输卵管切除仍有很大争议[27]。同样对携带有基因突变的HBOCS家族人群研究后发现，患有侵入性输卵管浆液性癌和不同的非侵入性浆液性输卵管上皮内癌(STIC)的患者仍在不断增加[28,29]。有学者认为这种情况可能是来自腹水的肿瘤细胞、腹腔内癌症或后期的癌症复发[30]。

3 HBOCS患者BRCA1和BRCA2突变突变与子宫内膜癌发病风险的关系

肿瘤家族史一直被认为是子宫内膜癌发病高危因素之一。来自国外的一项研究发现在101名携带有突变基因的HBOCS家族成员中有8名子宫内膜癌[31]。携带BRCA1和BRCA2基因突变者易患输卵管癌，犹太妇女发病率高达59%，进一步研究发现这些人群均携带有德系的突变基因BRCA1(185delAG 和5382insC)或 BRCA2(617delT)，从而提出在HBOCS家族中携带突变基因的人群更容易患子宫内膜浆液性癌[32，3]。一项对699个患乳腺癌或(和)卵巢癌的家族，且至少有一名成员被确诊为携带致病性突变基因BRCA1的11847名患者进行研究[34]，最后发现患子宫癌的OR为2.86(95%CI1.69～4.16)，患宫颈癌的相对风险数为3.72(95%CI2.26～6.10)，这一数据较一般人群患子宫癌的OR要高出很多。同时也发现，患子宫癌和宫颈癌的相对风险远远超过大肠癌、胆囊癌和胰腺癌等。Hornreich等[35]报道了一名53岁的德系犹太女人和她的一个48岁患卵巢癌的妹妹均患有子宫内膜浆液性乳头状癌，且这俩名患者同时携带有BRCA1(5382insC)基因突变。同样以色列人20名患子宫浆液性乳头状癌的德系妇女进行研究后发现，他们均携带有BRCA1基因突变(三名 185delAG 和一名5382insC)[36]，并且后续发现有一名65岁的德系犹太人携带有BRCA2(617delT)基因突变[37]。但两个早期针对犹太妇女的研究(一个在加拿大关于子宫浆液性癌，另一个在纽约关于子宫内膜浆液性，发现56名患者无BRCA1基因突变和17名患者无BRCA2基因突变[38]。而一项长达26年的研究发现34名患子宫内膜浆液性癌的患者均无德系的BRCA1和BRCA2基因突变[39]。然而，其他两个在以色列进行的关于子宫内膜浆液性癌研究发现，分别有25.8%和15.7%的妇女携带德系基因突变。所以，在HBOCS家族中携带BRCA1或BRCA2基因突变的人群是否更易患子宫内膜癌仍待进一步的研究证实。

4 HBOCS患者BRCA1和BRCA2突变与宫颈癌发病风险的关系

子宫上皮细胞就像子宫内膜和输卵管上皮细胞一样是宫颈内膜的衍生物，因此宫颈癌同子宫内膜癌多表现为腺癌。国内外文献已证实,HPV与宫颈癌的发生关系密切，但仍有一部分学者认为，遗传因素可能会提高子宫颈癌的发病率。一项报道称，来自 HBOCS家族的95名患妇科肿瘤的患者，均携带有突变基因，且其中有3例患子宫颈癌[40]。另一项研究发现，1名患宫颈内的乳头状浆液性癌患者在发病40年后被诊断为腹膜种植转移癌，而她的双胞胎姐妹和母亲同样死于腹膜癌，同时其母系中的祖母和舅舅均患双侧乳腺癌，但该家族其他人群没有行BRCA1和BRCA2突变基因测序。

综上所述，HBOCS是最常见的遗传性卵巢癌综合征。BRCA1、BRCA2突变与HBOCS的发生有关。携带BRCA1和BRCA2突变的HBOCS患者发生乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌的概率明显高于普通人群。存在BRCA1和BRCA2突变不同人种患乳腺癌、卵巢癌的风险不同。携带BRCA1或BRCA2基因突变的卵巢癌患者病理分型多为侵入性浆液性癌。携带BRCA1和BRCA2基因突变者易患输卵管癌，犹太妇女发病最高。但HBOCS患者基因突变情况与乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌发生中的具体作用机制，尚有待于进一步研究。

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天津市科技计划资助项目(12ZCDZSY16200)。

佟仲生(E-mail: tongzhongsheng@tjmuch.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.19.032

R737.13

A

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2016-10-18-05)