类风湿关节炎骨侵蚀研究进展

田 娟，龙 丽，周 彬△

(1.四川省医学科学院·四川省人民医院风湿免疫科，四川 成都 610072；2.川北医学院，四川 南充 637000)

△通讯作者

类风湿关节炎骨侵蚀研究进展

田 娟1，2，龙 丽1，周 彬1△

(1.四川省医学科学院·四川省人民医院风湿免疫科，四川 成都 610072；2.川北医学院，四川 南充 637000)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是最常见的自身免疫性疾病，其发病机制尚未完全阐明，一般认为环境、遗传、免疫因素起重要作用。RA基本病理改变为关节滑膜慢性炎症及血管翳形成，导致骨与关节软骨的侵蚀破坏，最终使关节畸形甚至功能残疾。骨侵蚀在RA的发生和发展中占有重要地位，是RA致残致畸的主要原因。RA骨侵蚀主要由破骨细胞介导，而破骨细胞受一系列调控因素作用，这些调控机制有助于我们了解骨破坏侵蚀的作用机制及靶点，从而为RA骨侵蚀的防治提供依据。

类风湿关节炎；骨破坏；骨侵蚀

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)以慢性全身性炎症为主要特征，主要影响关节滑膜组织，最终导致关节破坏、功能障碍甚至残疾。人体骨骼主要由松质骨和密质骨组成，松质骨由许多交织呈网状或片状的骨小梁构成，密质骨即皮质骨，为承受重量提供结构支撑。在RA中，这两种骨均可以发生侵蚀破坏。此外，RA是广义的骨量减少及骨质疏松症的独立危险因素，涉及到中轴骨及四肢骨的骨小梁及皮质骨。RA关节骨侵蚀表现为局部的骨质流失(骨溶解)，最初涉及皮质骨，破坏了骨外组织及骨髓腔的小梁间隙之间的天然屏障。当血管翳侵入到皮质骨、软骨下骨和邻近的骨髓腔时，最终骨小梁也会消失。骨溶解是由破骨细胞介导的骨吸收超过成骨细胞介导的骨形成所致。而RA骨代谢失衡导致骨破坏，主要由破骨细胞介导[1]。当破骨细胞活性增加时，骨吸收增加，从而使骨密度降低，最后骨小梁消失、骨脆性增加，因此RA发生骨折的风险也显著增加。近年来，RA骨侵蚀及其影像学进展因素是国内外研究的热点，早期防治骨侵蚀在RA患者治疗中越来越受到重视。现就RA骨侵蚀的作用机制及相关研究进展进行综述。

1 骨侵蚀的定义与演变

骨侵蚀是一种放射学术语，这就意味着需要影像学手段来检测。骨侵蚀在X射线平片中可见皮质骨表面的破坏，通常伴随着临近骨小梁的流失。因此X射线摄影被广泛用于临床实践中来评价结构损伤及缓解结构破坏的疗效监测。RA发病的早期就可出现骨侵蚀，在病程少于3个月的RA患者的影像学研究表明，一些患者最早在发病几周后就可检测到骨侵蚀[2]。此外，一些研究显示，RA患者骨侵蚀与骨量减少和骨质疏松症的发展之间存在关系[3，4]。

随着肌肉骨骼成像技术的进步，骨侵蚀的检测也得到改善。CT、高分辨率超声以及MRI都能可靠检测RA患者即使很小的骨侵蚀。影像学强调和证实炎症能触发骨侵蚀，表明不只是滑膜炎，还有临近骨小梁间隙的炎症(骨炎)，与骨侵蚀的影像学进展相关。骨侵蚀通常被认为是不可逆的损害，修复这些损伤的手段仍旧缺乏，未来仍需致力于这方面的研究。

2 破骨细胞的分化

破骨细胞是一种来源于单核/巨噬细胞系的巨大多核细胞，是唯一的骨吸收细胞。破骨细胞填充于炎性滑膜组织与骨关节表面之间，通过合成组织蛋白酶K、基质金属蛋白酶、抗酒石酸盐酸性磷酸酶(TRAP)等多种蛋白酶，产生局部的酸性环境，启动钙溶解，降解骨基质。破骨前体细胞通过全身循坏后迁移至骨表面，最终分化为成熟的破骨细胞，其分化的具体过程至今仍未完全阐明，但巨细胞集落刺激因子(M-CSF)和核因子κB受体活化因子配体(RANKL)为公认的最主要的两大要素。

2.1 巨细胞集落刺激因子(M-CSF) M-CSF由成骨细胞和间质细胞产生，通过与早期破骨细胞前体细胞表面同源受体c-fms/csf1-r/CD115结合，诱导破骨细胞前体骨髓多潜能干细胞分化为定型的单核-巨噬前体细胞，这些前体细胞在局部微环境中不同生长因子的影响下分化为单核-巨噬细胞、破骨细胞或树突状细胞，而破骨细胞是该前体细胞在RANKL的调控下分化形成的。此外，M-CSF能够上调破骨细胞RANK的表达[5]。M-CSF是公认的迄今为止发现的直接参与破骨细胞分化的细胞因子，在破骨细胞前体细胞增殖和存活中发挥关键作用。

2.2 核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-kappa Bligand，RANKL/RANK/OPG) 系统 RANKL/RANK/OPG系统是调节骨代谢平衡的重要系统。RANKL属于TNF超家族成员，表达于成骨细胞和骨髓基质细胞上，它有两种受体：一种是RANK，存在于破骨前体细胞的细胞膜表面上，RANKL与RANK结合后可促进破骨细胞的分化与成熟，增加骨吸收，并延缓破骨细胞凋亡；另外一种受体是骨保护素(osteoprotegerin，OPG)，属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员，其与RANKL的亲和力比RANK强，可竞争性地阻止RANKL与RANK结合，从而抑制破骨细胞分化、骨吸收活性并诱导其凋亡[6]。RANKL和M-CSF主要是由调节生理性骨重建中的成骨细胞系合成[7]，但在RA动物模型和RA患者体内，激活的CD4+T细胞、软骨细胞和滑膜成纤维细胞是RANKL的另一种来源[8]。

大量细胞因子和炎症介质通过影响RANKL或OPG的表达，进而影响RANKL/OPG比率参与骨代谢的调节。很多学者认为，RANKL/OPG的比例是控制破骨细胞分化的关键因素[9]，几乎在所有炎性关节炎动物模型中，抑制RANKL能阻止骨侵蚀的发展[10]，因此以RANKL/RANK/OPG通路为靶点可能为RA骨侵蚀带来新的治疗措施。一项在RA患者的临床试验表明，RANKL抑制剂地诺单抗通过阻断RANKL能减缓患者骨侵蚀进展，但并不能阻碍炎症[11]。这也表明，即使是在未抑制炎症的情况下，直接以破骨细胞为治疗靶点也可以保护RA炎症状态下的骨侵蚀。

3 骨侵蚀的诱因

3.1 临床前自身免疫 自身免疫是RA结构破坏最强的预测指标。已有强有力的证据表明，自身免疫与骨侵蚀相关，RA患者血清中抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)阳性，可很早出现在滑膜炎发病之前，并能够独立预测骨侵蚀[12]。Harre等[13]研究表明，ACPA能识别并结合表达在破骨前体细胞表面的瓜氨酸波形蛋白，并刺激TNF的释放，促进破骨细胞的分化，增加骨吸收。当ACPA结合后诱导破骨细胞生成，RA患者血清中的骨吸收标志物也大量增加，同时也表明，破骨细胞介导骨吸收。

3.2 固有免疫 固有免疫系统在RA骨侵蚀中发挥作用。破骨细胞被认为是骨中关键的固有免疫细胞，因其表达各种天然免疫受体。Toll样受体在RA炎症和骨侵蚀发病机制中的作用已经被提出，因其能够刺激滑膜细胞诱导RANKL的表达，由此促进破骨细胞生成。而其配体通过抑制RANK的表达激活抑制破骨细胞生成的通路，从而限制RA炎症中病理性的骨流失[14]。固有免疫系统在RA骨侵蚀的作用仍然是一个值得进一步研究的领域。

3.3 滑膜炎 越来越多学者认同，滑膜炎能加重骨侵蚀，控制滑膜炎能减缓骨侵蚀的进展。滑膜可以产生丰富的促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子(tumor nestosis factor-alpha，TNF-α)、白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、IL-17等，它们通过增加RANKL的表达而增加破骨细胞的生成[15]，还可以作用于破骨前体细胞，为破骨细胞生成提供合适的微环境。需要指出的是，滑膜炎越严重，骨侵蚀的程度越广泛。超声和MRI的研究表明，滑膜炎的严重程度与之后的骨损害可能有关[16]。早期抗风湿病的干预治疗是阻止骨侵蚀最有效的策略，因其可以有效控制滑膜炎。然而，也有部分RA患者在使用传统DMARDs药物治疗后达到低疾病活动度甚至临床缓解状态，骨侵蚀仍有进展[17]。似乎不能排除有些RA患者滑膜炎和骨侵蚀并不直接相关这种可能性，当炎症停止后骨侵蚀仍有可能继续，也不能排除可能还有其他因素参与RA骨侵蚀的进展。

4 促炎细胞因子在RA骨侵蚀中的作用

在RA中，特别是疾病明显活跃的患者，骨吸收是增加的[18]。由于促炎细胞因子在炎性关节的微环境中大量表达，通过募集破骨前体细胞至骨环境中，分化为成熟的破骨细胞而参与骨侵蚀。其中研究最多的是TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17等，它们不仅参与RA的炎症，在骨侵蚀中也有重要作用。

4.1 TNF-α TNF-α在RA骨破坏中的作用已在动物实验和临床试验中均得到证实。TNF-α由巨噬细胞、滑膜衬里层细胞和激活的T细胞分泌，可刺激成骨细胞分泌RANKL和骨髓基质细胞M-CSF的表达间接诱导破骨细胞分化。另外，TNF-α能刺激破骨细胞前体细胞从骨髓到外周的迁移，并诱导破骨细胞相关受体表达，促进破骨细胞分化，加重骨破坏[19]。TNF-α是参与RA发病机制和关节炎症最重要的、研究最深入的细胞因子。已有较多临床试验证明，TNF-α抑制剂能有效缓解RA的病情及抑制骨侵蚀，阻止影像学进展[20]。目前TNF-α抑制剂也已广泛应用于临床并获得肯定疗效，但仍存在少数反应不佳的患者。

4.2 IL-1 IL-1是参与关节软骨破坏重要的细胞因子，活化的巨噬细胞、T细胞和滑膜成纤维细胞是其主要来源。在各种来自炎性关节炎的动物模型中，IL-1被证明是骨质流失的重要诱因[21]，IL-1α或IL-1β的过度表达可导致关节炎的发生，同时还伴有相应的关节软骨破坏。尽管IL-1抑制剂在改善RA临床症状的作用是有限的，但它能阻止RA骨侵蚀。近年来研究表明[22]，在无RANKL存在的情况下，并没有发现成熟的破骨细胞和骨吸收陷窝，提示IL-1并不能单独促进破骨细胞的生成。在RANKL存在或其预处理的条件下IL-1则表现出明显的破骨细胞生成作用，可见RANKL是破骨细胞生成中的必要因素。另外，IL-1可增强破骨细胞前体细胞对RANKL的敏感性而增加破骨细胞生成，促进骨破坏。IL-1在RA骨侵蚀中发挥重要作用。

4.3 IL-6 IL-6是一种多效促炎细胞因子，由活化的T细胞、巨噬细胞、滑膜细胞等产生，它能增强IL-1、TNF-α的生物效应，促进滑膜成纤维细胞增殖，并增加血管内皮生长因子的分泌，与血管翳形成密切相关。IL-6与其受体sIL-6R结合后能促进滑膜成纤维细胞分泌RANKL而促进破骨细胞分化与成熟[23]。IL-6R抑制剂托珠单抗已被证实有效抑制RA患者关节破坏和疾病进展[24，25]。Baillet等[26]做了关于早期RA患者血清IL-6水平与关节炎症及结构破坏关系的一项多中心队列研究，研究持续了3年，结果显示RA基线水平的血清IL-6与肿胀关节数的相关性比CRP更强，RA血清IL-6水平与关节结构破坏独立相关。提示IL-6可作为RA滑膜炎严重程度的血清标志物，并能作为影像学进展的预测因素，再次验证了IL-6在RA炎症和骨侵蚀中的重要作用。

4.4 IL-17 IL-17是Th17细胞来源的强有力的促炎细胞因子。它可诱导关节软骨细胞释放一氧化氮及基质金属蛋白酶，加强软骨基质成分的降解，从而造成骨破坏[27]。IL-17在RA中的发病机制逐渐受到重视。姜泉等[28]应用胶原诱导关节炎(collagen-induced arthritis，CIA)动物模型研究显示，高水平IL-17能够显著上调RANKL及其受体RANK的表达，增强破骨细胞活性进而加重骨破坏，表明IL-17在RA骨侵蚀中具有促进作用。Park等[29]应用CIA鼠模型接受IL-17-/-的骨髓移植后，TNF-α、IL-1β、和IL-6等分泌减少，能明显抑制关节炎的疾病发展，同时发现骨侵蚀部位未见反应破骨细胞活性的TRAP的存在，可见IL-17-/-骨髓移植的CIA鼠表现出明显抑制破骨细胞生成的作用。虽然抗IL-17抗体治疗RA的初期临床试验显示其能改善患者的症状和体征，但目前尚无临床研究评价其对RA结构破坏或影像学进展的影响，因此未来需要进一步多中心、随机对照临床试验研究来证实。此外，IL-23等促炎因子也在研究之中，被认为间接抑制破骨细胞生成[30]，但其在RA中骨侵蚀中的作用尚存在争议。因此各种细胞因子在炎性滑膜中的相互作用到底是怎样的，仍需在骨免疫的背景下深入研究。

5 Wnt信号通路在RA骨侵蚀中的作用

Wnt信号通路为成骨细胞的生成和新骨形成的传递信号，其中β-catenin在骨重建中起关键性作用。Wnt/β-catenin通过促进成骨细胞分化，增强OPG表达而在骨代谢中起成骨作用。研究显示[31]，Wnt/β-catenin表达减少的同时OPG表达也降低，而RANKL无明显变化，但RANKL/OPG比率增加也使骨吸收超过骨形成。表达β-catenin的小鼠OPG表达也增加，表现出骨吸收的减弱及骨硬化，再次验证了RANKL/OPG比例在骨代谢中的关键作用。而Dickkopf-1(DKK-1)是此通路重要的拮抗剂，它是一种分泌性糖蛋白，由滑膜成纤维细胞分泌，可阻断Wnt信号通路而抑制成骨细胞增殖、分化，使骨形成减少，也可通过干扰Wnt3a信号系统而增加M-CSF、RANKL等促进破骨细胞分化与成熟[32]。阻断DKK-1能上调OPG，减少破骨细胞生成，抑制局部骨吸收。Weng等[33]研究发现，DKK-1促进软骨和滑膜成纤维细胞的降解活性，导致滑膜血管和软骨破坏，提示DKK-1在骨代谢中起破坏作用。美国的一项多中心研究显示[34]，早期RA患者基线期骨侵蚀组的血清DKK-1明显高于非侵蚀组，是基线期结构严重程度的一个标志物。基线期增高的DKK-1有更严重的影像学进展，提示DKK-1是结构进展的预测因素。DKK-1在RA中的研究较为热门，大多显示RA患者中血清DKK-1水平更高，有更严重的骨损害，并可作为RA患者炎症和骨侵蚀变化的一个生物学指标。但也有研究表明，早期RA的DKK-1水平并无明显变化，与骨侵蚀并无相关性，未来也仍需大样本、多中心研究来证实。

6 其它

随着RA骨侵蚀破坏的研究越来越多，近期也发现脂肪因子如脂联素等与RA骨侵蚀相关，但也有研究显示两者并无关联，其在骨侵蚀中的作用仍存在争议，未来也仍需大量前瞻性实验来验证这些发现。

7 小结

总之，RA中骨侵蚀的作用机制错综复杂，仍未能完全阐明。各种细胞因子组成的网络也非常复杂，它们影响着破骨细胞介导的骨侵蚀和成骨细胞介导的骨修复，其中M-CSF、RANKL/RANK/OPG途径在调节RA患者破骨细胞生成中具有重要作用；ACPA能诱导破骨细胞生成、增加骨吸收并独立预测骨侵蚀；各种促炎细胞因子包括TNF-α、IL-1、IL-6和IL-17等通过上调RANKL的表达等机制刺激破骨细胞生成；Wnt/DKK-1主要抑制成骨细胞的功能，促进破骨细胞分化。各种靶向生物学治疗的临床试验结果表明，针对多种细胞因子和细胞类型的抑制剂对减轻炎症和延缓骨侵蚀均有重要作用。总的来说，深入阐明RA骨侵蚀的机制有助于预测影像学进展的因素及带来新的治疗方案，未来进一步研究RA骨侵蚀的作用机制及修复骨侵蚀也是学者们努力的研究方向。

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Bone erosion and Rheumatoid arthritis

TIAN Juan1，2，LONG Li2，ZHOU Bin2

R593.22

B

1672-6170(2017)02-0133-05

2016-09-23；

2016-11-24)