急性肾损伤导致慢性肾脏病的机制及防治

张 璐，丁国华(武汉大学人民医院肾内科，湖北 武汉 430060)

急性肾损伤导致慢性肾脏病的机制及防治

张 璐，丁国华
(武汉大学人民医院肾内科，湖北 武汉 430060)

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)后肾功能完全恢复的患者仍有可能存在肾脏结构的异常。AKI后持续的炎症状态、近端肾小管损伤及表观遗传修饰等会导致肾脏纤维化的发生，从而增加慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)和终末期肾病的风险。本文从流行病学、动物实验方面探讨AKI与其后CKD的关联性，并对分子机制和防治策略作一综述。

急性肾损伤；慢性肾脏病；机制；防治

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是常见的肾病内科综合征，可导致多器官功能衰竭，其发病率逐年上升，死亡率居高不下，危重患者中AKI死亡率超过50%[1]。以往观点认为，AKI后肾功能恢复的患者远期预后较好。但是，近年来流行病学及动物模型研究发现，AKI类似于短暂的可逆性综合征，AKI发作可以导致永久性的长期肾脏损害[2]。AKI与慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的发生及进展密切相关，有20%～50%AKI幸存患者发展为CKD，3%～15%进展到终末期肾脏疾病(end stage of renal disease，ESRD)，需行肾脏替代治疗[3]。AKI导致CKD的机理尚不清楚。目前研究认为AKI发生后即便血肌酐恢复到基线值，仍会持续触发细胞炎性反应，从而介导相关的分子通路活化，导致肾纤维化和长期肾功能不全。研究发现，肾单位损失、肾小管细胞损伤、近端小管适应不良性修复、间质纤维化、低氧内皮损伤、表观遗传学改变及上皮细胞周期阻滞参与AKI后肾脏慢性化的过程[4～8]。研究AKI后CKD发生的分子机制及病理生理过程对早期发现、延缓CKD的进展具有重要的临床指导价值。

1 AKI导致CKD的流行病学

根据炎症的严重程度、肾脏损伤累及部位可将慢性肾功能异常分为蛋白尿、高血压、CKD、ESRD。多项临床研究显示，AKI是CKD及ESRD患者死亡率的独立危险因素。Coca等[9]整理1985～2011年13个队列研究系统评价了AKI后CKD及ESRD的发生情况，发现平均每年约有25.5%的人(3.4%～72.2%)发生CKD，校正危险率为8.8(95%CI：3.0～25.5)，平均每年约有8.6%的人(0.63%～28.1%)发生ESRD，校正危险率为3.1 (95%CI：1.9～5.0)。此外，AKI的发生次数、严重程度也与CKD的发生及进展有关。Thakar等[10]研究了AKI发病次数与CKD4期发生率之间的关系，发现与非AKI组相比，AKI后发展为CKD4期的危险率为3.6 (95%CI：2.8～4.6)，且每次AKI发生后CKD4期发生风险增加1倍(HR=2.0；95%CI：1.8～2.3)。Chawla等[11]发现AKI的严重程度可作为CKD发生及进展的风险评估因子。此外，一项心脏手术后的随访研究表明，CKD及ESRD的发生风险在AKI后2年内达到高峰，并持续5年[12]。AKI还可加速已存在CKD的进展及恶化。Sawhney等[13]系统评价16项AKI后患者死亡率的临床研究，发现患AKI前已存在CKD的患者较正常患者死亡风险增高4～5倍。Heung等[14]进一步评估了肾功能恢复速度是否能预测远期CKD的发生，以血肌酐较基线水平降低0.3 mg/dL的时间将肾功能恢复分为：快速(2天内)、中速(3～10天)、慢速/未恢复(大于10天)，随访1年发现，快速、中速、慢速/未恢复组CKD3期及以上的相对危险度分别为1.43 (95%CI：1.39～1.48)、2.00 (95%CI：1.88～2.12)和2.65 (95%CI：2.51～2.80)，这项研究提示AKI后CKD的发生与AKI的持续时间相关，AKI恢复越晚，CKD发生的可能性越大。

上述研究提示AKI可导致CKD的发生及进展。但是，由于CKD的风险因素如高血压、糖尿病、冠心病、CKD等基础疾病在成人中更常见，容易影响成人AKI的预后。而儿童AKI后发生CKD与上述基础疾病关系不大，因此，研究儿童AKI后CKD的发生率对进一步明确AKI与CKD之间的关系，显得更有意义。Greenberg等[15]系统评价346例儿童AKI后CKD的发生，平均随访6.5年(2～16年)，AKI后出现蛋白尿、高血压、长期死亡率的合并发生率分别为13.2% (95%CI：8.9%～17.5%)、6.6% (95%CI：3.8%～9.4%)、17.6% (95%CI：13.6%～21.6%)；肾功能异常[GFR<90 ml/(min·1.73m2)]的发生率为28.0% (95%CI：23.2%～32.7%)；GFR<60 ml/(min·1.73m2)的发生率为3.6% (95%CI：1.5%～5.7%)；ESRD的发生率为0.4% (95%CI：0～0.9%)。该研究进一步明确了儿童AKI与CKD的关系，但未对非AKI对照组儿童的CKD发生率进行对比分析。Mammen等[16]研究了儿童AKI恢复后1～3年CKD的发生率，发现约有10%的患儿在AKI后1～3年发生CKD，且AKI程度越严重，CKD发生率越高。这项研究提示儿童AKI后发生CKD的原因与AKI导致肾功能损伤程度关系密切。Cooper等[17]对比了51例体外循环心脏手术后患儿(其中AKI 31例，非AKI 18例)的CKD传统检测指标(eGFR、蛋白尿、微量蛋白尿、血压)与新型尿液标志物，随访7年(中位数)，发现AKI与非AKI组在eGFR、蛋白尿、微量蛋白尿、血压指标方面无显著差异，但是AKI组患儿肾小管损伤生物标志物白细胞介素-18(IL-18)、肾损伤分子-1(Kidney injury molecule 1，KIM-1)和肝型脂肪酸结合蛋白(liver-type fatty acid binding protein，L-FABP)较非AKI组患儿及健康对照组小儿有显著的持续升高。该研究提示这些生物标志物可能是AKI后监测CKD的更敏感指标。这些研究进一步说明了AKI会导致CKD的发生，二者的内在关联有待后续多中心大样本研究阐明。

2 AKI导致CKD的机制

在流行病学研究指出AKI可导致CKD、ESRD之前，已有动物实验发现，缺血-再灌注AKI大鼠肾功能恢复3～6个月后会发生肾脏间质纤维化，表现为肾脏体积减小、肾功能恢复不完全、肾组织Ⅲ型胶原表达升高。目前认为，肾脏慢性化起源于小管间质或肾小球，进而导致肾小管萎缩和间质纤维化，一旦慢性化过程启动，就将持续进展。肾脏慢性化过程涉及众多细胞因子和信号转导通路，机制尤为复杂，其共同的病理生理改变是肾脏纤维化。AKI导致CKD的病理生理机制尚未完全清楚。目前认为，发生AKI时持续性组织缺血缺氧、血管内皮细胞损伤、微血管床减少、血管生成抑制，导致促纤维因子释放、纤维组织增生和肾脏纤维化。因此，AKI后肾脏纤维化是导致肾损伤慢性化的主要机制，防止或延缓AKI后肾脏纤维化是防治CKD的关键。

2.1 炎症、纤维化 炎症浸润是CKD的一个共同特点。AKI动物模型已证实，AKI发生时肾脏呈明显炎症性改变。AKI发生后，肾脏局部多种炎性细胞(包括中性粒细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞)浸润，并参与AKI的修复过程。巨噬细胞在肾脏损伤修复中起着关键作用，研究发现两类巨噬细胞参与AKI后的损伤修复过程。M1型巨噬细胞(经典激活)在损伤发生后即迁移到肾脏并产生促炎症因子如IL-1、IL-6、TNF-α；M2型巨噬细胞(选择性激活)主要参与抗炎症反应并促进小管细胞增生，参与急性期的损伤修复，但是M2型巨噬细胞的持续浸润会导致肾脏纤维化和CKD的进展。进一步研究发现M2型巨噬细胞浸润数量与IgA肾病肾间质纤维化的程度呈正相关。另外，在肾脏纤维化过程中Wnt/β-catenin信号通路也发挥着重要作用。Xiao等[18]发现在AKI到CKD的进展中，Wnt/β-catenin信号通路持续活化，药物抑制Wnt/β-catenin活化可在一定程度上阻断AKI到CKD的进展，而瞬时激活Wnt/β-catenin具有肾脏保护、促进适应修复和恢复作用[19]。

2.2 选择性近端肾小管损伤

2.2.1 近端肾小管损伤导致炎症纤维化 选择性近端肾小管损伤参与CKD的病理改变，且近端肾小管的损伤程度和频率决定CKD的进程。AKI后近端小管损伤程度与修复后小管长度有关，损伤越重，修复程度越差。因此，保护近端肾小管对阻断或者延缓AKI到CKD的进程具有重要作用。以前认为肾小管上皮细胞参与肾脏纤维化主要是与上皮间质转化(EMT)有关。近期研究指出，采用谱系追踪技术分析未发现上皮细胞转分化。因此，目前倾向认为急性肾小管损伤及上皮细胞损伤主要导致不良性修复和炎症状态，从而介导肾损伤慢性化的发生。研究发现，表达于近端肾小管上皮细胞的KIM-1参与CKD的进展。AKI发生后，近端小管细胞KIM-1表达上调，急性期KIM-1高表达可阻断炎症信号并改善小管损伤，但是持续的KIM-1高表达会促进炎症和纤维化的发生。此外，近端肾小管上皮细胞在损伤过程中激活Hh-Gli、Wnt、Notch、TGF-β等信号通路也参与诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。因此，近端肾小管损伤与AKI后肾脏慢性炎症的发生相关，但其具体机制仍有待研究进一步明确。

2.2.2 细胞周期阻滞 AKI后近端肾小管损伤除通过介导促炎症信号活化参与CKD的发生外，还与损伤后细胞周期紊乱相关。研究发现AKI可导致小管细胞周期阻滞在G2/M期，并活化衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)，这种状态可诱导局部和全身的炎症反应，通过释放细胞因子，破坏组织结构，进一步促进G2/M阻滞，导致促增殖和纤维化因子的释放，启动慢性炎症过程[20，21]。此外，G2/M期阻滞细胞的百分比与肾脏纤维化的发生及程度有关，部分G2/M期阻滞的肾小管细胞可通过上调TGF-β的分泌或者激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)信号级联反应从而上调纤维化细胞因子的合成而加重肾脏纤维化。研究发现，应用JNK抑制剂、p53抑制剂或切除对侧肾脏可部分阻断AKI后肾脏纤维化的过程。另外，Zhu等[22]研究发现UUO肾脏纤维化模型小鼠及人肾脏纤维化组织中Numb表达上调，高表达的Numb与肾小管上皮细胞G2/M期阻滞细胞数量及TGF-β1表达正相关。选择性近端肾小管Numb敲除小鼠的UUO模型及缺血再灌注模型表现为G2/M期阻滞细胞减少、TGF-β1低表达，肾脏纤维化减轻，提示Numb可能作为抗纤维化治疗的靶点。这些研究证实了细胞周期阻滞在AKI后肾脏纤维化的过程中具有重要作用。在AKI生物标志物的研究领域也有新的发现，细胞周期阻滞的生物标志物：尿胰岛素样生长因子结合蛋7和基质金属蛋白酶抑制剂已被证明可用于检测AKI的发生。这提示肾小管上皮细胞细胞周期阻滞一方面可导致纤维化和CKD改变，另一方面其相关标志物可以作为AKI的预警信号，避免损伤的持续发生[23]。

2.3 自噬 有证据表明，自噬促进细胞衰老，而细胞衰老、肾脏老化参与AKI到CKD的发生发展。Baisantry等[24]研究了肾小管细胞自噬与细胞衰老之间的关系，构建选择性近端肾小管S3段自噬缺陷小鼠，经缺血/再灌注损伤30天后，与正常小鼠相比，前者可显著减少肾小管细胞衰老、减轻间质纤维化程度，肾功能恢复较好；而缺血再灌注损伤早期(2小时)，自噬缺陷小鼠肾小管细胞死亡明显增加。这项研究提示自噬减轻早期严重受损的肾小管上皮细胞的死亡，但是，如果这些受损的细胞持续存在，则可能导致肾小管不良修复和炎症持续化，从而促进衰老表型的发生和CKD的发展。说明自噬可以诱导近端肾小管S3段的促衰老改变。另外，Livingston等[25]发现肾小管细胞持续性自噬激活可促进单侧输尿管梗阻模型动物的肾间质纤维化。但是，Li等[26]的一项研究提出自噬具有防止肾脏纤维化的作用，通过研究肾小管上皮细胞自噬活性与细胞周期G2/M期阻滞及纤维化的关系，发现Atg5可介导肾小管上皮细胞自噬，并作为一种重要的宿主防御机制，阻断细胞G2/M期阻滞，防止肾纤维化。Shi等[27]研究发现αKlotho 高表达小鼠在缺血再灌注AKI模型中能更好地保护肾功能，其机制与上调自噬、改善缺血再灌注损伤、延缓肾脏纤维化有关。这些研究表明，自噬参与AKI后CKD的发生，但是自噬与纤维化的内在联系尚未完全清楚，究竟是具有保护性作用还是损伤性作用仍有待研究进一步明确。

2.4 表观遗传学 近年来研究发现，表观遗传也参与AKI及其进展的调控，多种蛋白复合物与DNA结构结合，在不改变DNA序列的情况下进行翻译后修饰，进而调控相关基因及miRNAs的表达。研究发现，表观遗传修饰参与调控内毒素AKI的病理生理过程，通过影响细胞因子的产生发挥作用[28]。Mar等[29]研究表观遗传标志基因Tnf、Ngal、Kim-1、Icam-1在AKI中的作用，缺血再灌注AKI模型中Tnf、Kim-1及Ngal转录活化，LPS诱导的AKI模型中Icam-1、Tnf 及Nga表达上调，说明表观遗传修饰参与AKI的过程。目前，研究最多的AKI表观遗传调节包括染色质固缩、DNA甲基化和组蛋白乙酰化/去乙酰化修饰。上述表观遗传修饰主要与促炎症和促纤维化因子的产生增加有关，如上调单核细胞趋化蛋白-1、补体C3、TGF-β表达，导致持续炎症激活、最终介导肾脏纤维化。但是，表观遗传修饰在AKI导致CKD发生及进展过程中的机制仍未完全清楚[30]。

3 防治策略

3.1 AKI后CKD的预防监测因素 AKI的严重程度、持续时间与其后CKD的发生有显著的关联性。除此以外，AKI的发作频率、患者年龄、基础CKD状态及其他合并症也是CKD进展的高风险因素。研究发现，可以通过监测AKI的生物标志物对AKI后CKD的发生进行预测[31]。AKI透析患者中，血浆中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)变化水平可评估肾功能的恢复情况。此外，检测尿NGAL水平可以反映透析AKI患者的肾功能恢复情况。Kim-1是用于反映肾近端肾小管损伤的生物标志物，一项cohort研究发现，基线高Kim-1水平的 1型糖尿病患者eGFR下降水平较快，发展为慢性肾衰竭的风险更高[31，32]。此外，尿L-FABP、尿IL-18被发现可用于监测AKI恢复水平及评估CKD进展。

3.2 TGF-β及其信号转导通路的调节 目前认为，TGF-β在肾脏纤维化的病理生理过程中发挥着重要作用，核心机制与Smad信号转导通路的启动相关。因此，阻断TGF-β及其下游信号通路有望为肾脏纤维化提供治疗靶点。有研究报导，使用TGF-β1启动子阻断剂可延缓FSGS及糖尿病肾病eGFR的下降[33，34]。此外，抑制胞核Smad蓄积也可以减轻肾脏纤维化[35]。但是TGF-β是具有多种调节作用的细胞因子，阻断TGF-β表达及活性可能会抑制其潜在的抗炎等生物学效应，因此，其治疗效果及安全性仍有待进一步研究。

3.3 重组人促红细胞生成素的作用 研究发现重组人促红细胞生成素可刺激促纤维化因子TGF-β、氧化应激标志物8-羟基脱氧鸟苷酸的活化。体外研究发现，促红细胞生成素具有减轻肾小管上皮细胞凋亡的作用，但其副作用是会导致成纤维细胞活化。因此，重组人促红细胞生成素在肾脏损伤中具有“双刃剑”的作用，一方面，在AKI急性期具有保护肾脏结构和功能的作用，另一方面，超生理剂量可能会导致肾脏纤维化和CKD的发生，如何合理使用促红细胞生成素仍是目前AKI防治研究的难点[36]。

3.4 干细胞治疗 干细胞研究是可以在根本上治疗及预防肾功能损伤的新方案。目前，多种类型的干细胞研究已经在开展，但是，由于缺乏更进一步的研究，尚不清楚何种干细胞疗法具有更好的临床疗效和安全性。诱导多功能干细胞(Induced pluripotent stem cells，iPSCs)和精原干细胞(精原细胞)可以分化为肾细胞，但需要临床研究来充分探讨其潜在的治疗效果。骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)研究较早，MSCs可迁移到损伤部位分泌具有抗凋亡、抗炎、免疫等作用的生长因子和细胞因子，减轻肾小管细胞、足细胞、血管内皮细胞的损伤，并促进小管细胞的增殖。目前MSCs已进行I期临床试验，结果显示可显著保持AKI后肾功能的稳定状态。尽管目前MSCs在AKI及CKD的治疗方面有较好的疗效，但仍需要多中心大规模临床试验评估其确切疗效和安全性[37]。

3.5 其他保护性药物 Skrypnyk等[38]发现维生素B6预处理缺血再灌注AKI模型，较未处理组可明显减轻肾小管损伤、延缓长期损伤后肾脏纤维化的发生，并促进肾功能的恢复，进一步研究发现，缺血再灌注诱导AKI发生后24小时以维生素B6处理，同样能减轻肾脏纤维化的发生。

RAS阻断剂已经被证实具有肾脏保护作用，除改变肾脏血流动力学以外，还具有非血流动力学的肾脏保护作用。采用缬沙坦联合波生坦(内皮素阻滞剂)可降低TGF-β、αSMA及IV型胶原的表达，延缓肾脏纤维化的发生[39]。

苯硫基丁酸(Phenylthio butanoic acids，PTBAs)类似物是一种新发现的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能改善缺血再灌注诱导的AKI肾脏恢复并减轻肾脏纤维化程度[40]。其机制与减少肾小管上皮细胞G2/M阻滞、促进肾小管细胞增殖并减轻肾小管周围巨噬细胞浸润有关[41]。

4 结语

已有大量临床研究及动物实验证实，AKI可导致CKD的发生及进展，也有学者建议将AKI和CKD当做一个连续的疾病状态来看待，推测二者是不同时空的产物。炎症、纤维化在AKI后CKD的发生过程中发挥了重要作用，但是具体分子机制尚未完全清楚，有待进一步研究阐明。新的生物标志物如NGAL等对监测AKI恢复后的肾功能状态以及预测AKI后CKD的发生有一定的帮助作用，动态评估这些预测因子有助于加强对肾损伤慢性化的一级、二级预防。针对AKI导致CKD发生的机制寻找特异性的防治方法，降低AKI后CKD的发生风险显得尤为重要。

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Mechanism and prevention of the transformation from AKI to CKD

ZHANGLu，DINGGuo-hua
(DepartmentofNephrology，People’sHospital，WuhanUniversity，Wuhan430060，China)

DINGGuo-hua

There still may be an abnormity of renal structure after acute kidney injury (AKI)，even patients’ renal function has been completely recovered.The persistent inflammation，proximal tubule injury，and epigenetic modification could lead to renal fibrosis after AKI，and thus increase the risk of occurrence of chronic kidney disease (CKD) and end-stage renal disease (ESRD).This article is exploring the relationship between AKI and CKD from the epidemiology and animal experiments.Meanwhile，we also review the molecular mechanisms of disease progression as well as strategies to prevent the progression.

Acute kidney injury；Chronic kidney disease；Mechanism；Prevention

国家自然科学基金资助项目(编号：81570617)

丁国华，男，博士，二级教授，主任医师，博士生导师。国际肾脏病学会、美国肾脏病学会、欧洲肾脏病学会会员，中华肾脏病学会常委，中国肾脏病医师协会常委，湖北省肾病内科医师协会主任委员，湖北省透析学会主任委员。主要研究方向：足细胞病理生物学、肾纤维化及糖尿病肾病的分子机制。

R692

A

1672-6170(2017)02-0011-05

2016-12-23)