单核细胞趋化蛋白-1与自身免疫性疾病研究进展

袁佳利，刘 静，夏艳辉，杨海燕，杨明辉，袁国华△

(1.川北医学院附属医院风湿免疫研究所，四川 南充 637000；2.四川省达州市第二人民医院肾病内分泌风湿免疫科，四川 达州 635000)

△通讯作者

单核细胞趋化蛋白-1与自身免疫性疾病研究进展

袁佳利1，刘 静2，夏艳辉1，杨海燕1，杨明辉1，袁国华1△

(1.川北医学院附属医院风湿免疫研究所，四川 南充 637000；2.四川省达州市第二人民医院肾病内分泌风湿免疫科，四川 达州 635000)

单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)是最早被发现的CC家族趋化因子，能调节单核/巨噬细胞的迁移渗透及募集单核细胞和T淋巴细胞等炎性相关细胞，参与多种急、慢性炎症的发生发展。近年来越来越多的研究发现，MCP-1在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、1型糖尿病、多发性硬化症及炎症性肠病等自身免疫性疾病的发生和发展过程中起着重要作用。本文着重对MCP-1在自身免疫性疾病中的研究进展作一综述。

单核细胞趋化蛋白-1；趋化因子配体 2；自身免疫性疾病

趋化因子包括一大类细胞因子趋化物，单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)，也称趋化因子配体2(C-C motif ligand 2，CCL2)，属于趋化因子家族CC亚家族，能调节单核/巨噬细胞的迁移、渗透，募集单核细胞和T淋巴细胞等细胞，参与多种炎症的发生发展。自身免疫性疾病是一种复杂的慢性炎性疾病，以免疫失耐受介导的免疫性组织损伤为主要特点。近来研究发现，MCP-1在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、1型糖尿病、多发性硬化症及炎症性肠病等自身免疫性疾病中起着重要作用。本文主要对MCP-1在自身免疫性疾病中的研究进展作一综述。

1 MCP-1的基因及分子结构

人类MCP-1基因位于17号染色体长臂上(17q11.2-q21.1)，由3个外显子及2个内含子构成[1]。该基因编码MCP-1前体分子，该分子含99个氨基酸，经剪切修饰后成为含76个氨基酸的成熟分子。MCP-1成熟分子中的四个半胱氨酸之间形成两个链内二硫键[2]，这两个相邻的高度保守的二硫键可能对于MCP-1生物活性的发挥有重要的作用。MCP-1分子的N端可以与受体相结合，发挥生物学活性，而N端缺失的MCP-1突变体可成为MCP-1抑制剂，进而阻断下游信号通路，完全抑制MCP-1单核细胞趋化活性，因此N端可能是其趋化功能区[3]。另外，MCP-1分子中某些氨基酸如Lys37、Lys38、Arg24、Tyr28等的突变也可以影响其与受体的结合，引起信号通路转导途径的改变。

2 MCP-1的生物学功能

MCP-1是单核/巨噬细胞等炎症相关细胞的主要趋化和激活因子，能够诱导多种细胞表达趋化因子受体2(CCR2)。MCP-1与CCR2结合后，直接趋化和激活单核细胞及其它一些免疫细胞如记忆T淋巴细胞和自然杀伤细胞等至炎症部位，促进炎症反应的发展。MCP-1还可通过激活细胞内信号转导通路，诱导多种细胞表达粘附分子及白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子，促使嗜碱粒细胞和肥大细胞释放组胺，调节单核巨噬细胞的吞噬功能及促凋亡作用[4]，参与炎症性疾病及新生血管形成和损伤修复[5]。MCP-1能募集和激活炎症细胞，活化的巨噬细胞分泌促纤维化因子如转化生长因子-β1(TGF-β1)、血小板源性生长因子(PDGF)、血浆纤溶酶原激活抑制剂-1(PAI-1)、基质金属蛋白酶(MMPs)和金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)等，调节并诱导纤维母细胞分化为肌成纤维细胞，在间质纤维化过程中起着重要作用[6，7]。除了趋化单核/巨噬细胞等炎症相关细胞，MCP-1还能影响T 细胞的增殖及免疫功能。MCP-1趋化并活化单核/巨噬细胞，活化的单核/巨噬细胞分泌IL-12，诱导初始CD4+T细胞分化为Th 1细胞，Th 1细胞能产生IL-2、γ干扰素(IFN-γ)和 TNF-α，从而正反馈增强细胞免疫及巨噬细胞的功能；Th 2细胞产生IL-4和IL-10，抑制Th 1细胞反应，并抑制巨噬细胞活化、T细胞增殖和促炎症因子的表达[8]。Karpus等[9]发现MCP-1可直接激活IL-4启动子，使细胞中IL-4表达增加，使初始T细胞向Th 2细胞分化，从而增强Th 2型免疫反应。另外MCP-1还可以影响中性粒细胞的分化[10]。

3 MCP-1与自身免疫性疾病

3.1 MCP-1与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE) SLE是一种慢性、进展性的自身免疫性结缔组织疾病，可累及全身多个系统，造成不可逆的损害，狼疮肾炎是SLE最严重的临床表现之一。临床研究资料表明血清MCP-1的水平与狼疮活动度相关，疾病活动时升高，缓解时降低[11]。进一步研究发现活动性狼疮肾炎患儿血清及尿液MCP-1浓度较无肾炎组均显著升高，且尿MCP-1水平与SLE活动度评分、蛋白尿及血肌酐水平呈正相关，与肌酐清除率和血红蛋白水平呈负相关[12]。MCP-1可以趋化和激活单核细胞损伤肾实质，并且通过结合受体CCR2激活相关信号通路，诱导分泌多种细胞因子和生长因子细胞，使进上皮细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞增殖，使炎症反应向间质纤维化改变，最终导致肾间质纤维化[7，13]。肾炎动物模型予以抗MCP-1基因治疗，能降低 MCP-1水平，阻断与CCR2的结合，产生降低蛋白尿、保护肾脏及延长生存期的作用[14]。Lu等[15]研究发现与不伴狼疮脑病的SLE患者相比，伴狼疮脑病的SLE患者脑脊液中MCP-1浓度更高，且经有效治疗后，脑脊液中MCP-1浓度较前降低。另外Li等[16]发现神经-精神性狼疮大鼠模型血液中MCP-1明显升高，MCP-1能增加血脑屏障的通透性，使白细胞渗透血脑屏障并向炎症部位聚集，加重神经系统损伤。

3.2 MCP-1与类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA) RA是一种以滑膜增生、单核细胞浸润及血管生成为特征的慢性炎性疾病，最终导致软骨和骨的破坏。MCP-1在RA患者关节滑液中高度表达，与受体CCR2结合后，能趋化单核/巨噬细胞和抗原提呈细胞，活化胸腺T细胞[17]，并诱导RA滑膜中巨噬细胞发育成熟及分化，释放大量促炎介质促进炎症[18]。Liou等[19]发现血浆MCP-1水平与DAS28(关节肿胀数和压痛数)、血沉及反应蛋白显著相关，并且DAS-MCP-1与DAS28评分纵向相关，DAS28-MCP-1与DAS28-CRP横向相关，这些结果表明DAS28-MCP-1有助于评估RA疾病活动度。影像学相关研究发现MCP-1浓度与滑膜炎的影像学严重程度(包括骨髓水肿及骨质破坏)相关，且与DAS28-CRP评分呈正相关，这提示局部滑膜炎症介质的浓度可能反映全身系统性损害[20]。另有研究发现RA患者外周血及滑膜组织中MCP-1的表达较正常对照组显著增加，且MCP-1基因转录可能需要活化NF-κB和AP-1或与其结合，从而激活下游信号转导途径[21]，该研究表明MCP-1在趋化外周血白细胞进入RA关节部位的过程中起着重要作用。

3.3 MCP-1与多发性硬化症(multiple sclerosis，MS) MS是一种由于T淋巴细胞对髓鞘自身抗原产生免疫反应损伤神经元，从而导致以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特征的炎性疾病。MS的发病机制涉及趋化单核细胞浸润靶组织，MCP-1可能在此过程中起着重要的作用。MCP-1在MS患者海马脱髓鞘部位表达显著增加，同时体外培养的来源于脑白质的星形胶质细胞表达MCP-1增加，并且在MCP-1的刺激下，体外培养脑灰质来源的小胶质细胞的增殖率明显增强[22]。另有研究发现消耗星形胶质细胞来源的MCP-1后可以降低实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)患者病情临床症状的严重程度，减少轴突丢失和单核细胞浸润[23，24]。Kooij[25]等研究发现，MCP-1水平在MS病变部位的微血管内皮较正常部位明显升高，消除内皮细胞来源的MCP-1能显着减少CD8+T细胞的聚集，延缓EAE疾病进展[24]。

3.4 MCP-1与1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM) T1DM是一种器官特异性自身免疫性疾病，主要表现为胰岛β细胞破坏而引起的糖代谢功能紊乱，具有遗传易感性，可以伴发多种急、慢性并发症。胰岛炎症时高水平的MCP-1趋化单核/巨噬细胞和T淋巴细胞浸润胰岛，直接或间接诱发胰岛β细胞破坏。多项研究表明，T1DM患者血清MCP-1水平明显升高[26]，且伴发多种并发症的患者体内血清平均MCP-1水平显著高于无并发症者[27]，推测MCP-1可能参与T1DM及其并发症的发生与发展。MCP-1趋化单核细胞向血管内皮下间隙的炎症部位聚集，单核细胞迁移进入动脉壁可分化成熟为巨噬细胞源性泡沫细胞，诱发粥样斑块的形成。MCP-l能募集的单核/巨噬细胞并刺激间质纤维母细胞，后者促使细胞外基质蛋白沉积，导致间质纤维化改变，因而推测MCP-l可能在T1DM早期肾脏间质改变过程中起着重要作用[28]。

3.5 MCP-1与炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD) IBD是一种以肠轴黏膜溃疡性病变为特征的慢性肠道炎症疾病，与自身免疫反应相关，主要包括克罗恩病(crohn disease，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)等。IBD病变肠壁组织伴有多种炎症细胞浸润，MCP-1可通过增加淋巴细胞的浸润及其与成纤维细胞/纤维肌母细胞之间的相互作用，上调TGF-β及基质金属酶抑制剂(TIMP-1)的表达等机制引起胶原沉积及纤维组织增生，最终导致肠壁纤维化[29]。TLR4受体途径是UC潜在的发病机制之一，活化的TLR4通过上调MCP-1的表达，刺激巨噬巨噬细胞浸润，使UC炎症反应失控，持续损伤肠黏膜，破坏黏膜再生能力，最终可导致结肠癌[30]。肠炎模型肠轴膜组织中MCP-1表达增加[31]，经过有效药物治疗后，炎症逐渐缓解，MCP-1的表达也逐渐减少[32]，说明MCP-l水平与肠炎病变程度呈正相关。另有实验发现，应用MCP-l抑制剂宾达利后，可以有效阻止结肠炎动物模型肠道病变进一步恶化，反过来也证明MCP-l在IBD发病机制中有重要作用[33]。

3.6 MCP-1与其他免疫性疾病 MCP-1表达的增加与其他自身免疫性疾病的关系亦有报道。系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)患者血清MCP-1水平与SSc皮肤病变的mRSS评分高度及肺活量相关，并且可能与SSc相关肺间质病变相关[34]。小鼠硬皮病模型经MCP-1中和抗体封闭处理后，虽然会出现疾病的早期征象，如毛发的改变，但几乎均未出现疾病病理表现[35]。川崎病(kawasaki disease，KD)患儿血清MCP-1及CCR2表达的增加可通过增加活化巨噬细胞与内皮的粘附，增加巨噬细胞渗透进入血管壁，加重血管炎症，导致动脉粥样硬化的形成[36]，与丙种球蛋白结合后，对单核/巨噬细胞等炎症细胞的趋化活性减弱。这些研究结果均表明MCP-1在自身免疫性疾病的发生和发展中起着重要的作用。

4 展望

MCP-1作为重要的炎症趋化因子之一，近年来越来越多的研究表明，MCP-1与自身免疫性疾病有一定的相关性。也有针对趋化因子为靶点的研究，通过调节或拮抗趋化因子的功能，或直接采用不同的细胞因子来恢复免疫平衡，从而延缓自身免疫病的进展。但这些研究并未能完全阐释其作用的具体机制，因此对MCP-1及其受体在不同免疫细胞表达的变化与自身免疫病发病之间关系的研究仍需不断深入，为认识自身免疫性疾病的发病机制提供重要的线索，并且为其治疗和预防提供新的途径。

[1] Panee J.Monocyte Chemoattractant Protein 1 (MCP-1) in obesity and diabetes[J].Cytokine，2012，60(1)：1-12.

[2] Tan JH，Canals M，Ludeman JP，et al.Design and receptor interactions of obligate dimeric mutant of chemokine monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)[J].J Biol Chem，2012，287(18)：14692-14702.

[3] Deshmane SL，Kremlev S，Amini S，et al.Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1)：An Overview[J].Journal of Interferon & Cytokine Research，2009，29(6)：313-326.

[4] Wang Q，Ren J，Morgan S，et al.Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) regulates macrophage cytotoxicity in abdominal aortic aneurysm[J].P LoS One，2014，9(3)：e92053.

[5] Bilgic H，Ytterberg SR，Amin S，et al.Interleukin-6 and type I interferon-regulated genes and chemokines mark disease activity in dermatomyositis[J].Arthritis Rheum，2009，60(11)：3436-3446.

[6] Yan Q，Jiang H，Wang B，et al.Expression and significance of RANTES and MCP-1 in renal tissue with chronic renal allograft dysfunction[J].Transplant Proc，2016，48(6)：2034-2039.

[7] Hao W，Rovin BH，Friedman A.Mathematical model of renal interstitial fibrosis[J].Proc Natl Acad Sci USA，2014，111(39)：14193-14198.

[8] Guo H，Pan C，Chang B，et al.Triptolide improves diabetic nephropathy by regulating th cell balance and macrophage infiltration in rat models of diabetic nephropathy[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2016，124(6)：389-398.

[9] Karpus WJ，Lukacs NW，Kennedy KJ，et al.Differential CC chemokine-induced enhancement of T helper cell cytokine production[J].J Immunol，1997，158(9)：4129-4136.

[10]O’Connor T，Borsig L，Heikenwalder M.CCL2-CCR2 Signaling in Disease Pathogenesis[J].Endocr Metab Immune Disord Drug Targets，2015，15(2)：105-118.

[11]Bauer JW，Petri M，Batliwalla FM，et al.Interferon-regulated chemokines as biomarkers of systemic lupus erythematosus disease activity：a validation study[J].Arthritis Rheum，2009，60(10)：3098-3107.

[12]Ghobrial EE，El HA，Mohamed AG，et al.Urinary monocyte chemoattractant protein-1 as a biomarker of lupus nephritis activity in children[J].Saudi J Kidney Dis Transpl，2015，26(3)：507-515.

[13]Jiao B，Wang YS，Cheng YN，et al.Valsartan attenuated oxidative stress，decreased MCP-1 and TGF-beta1 expression in glomerular mesangial and epithelial cells induced by high-glucose levels[J].Biosci Trends，2011，5(4)：173-181.

[14]Shimizu S，Nakashima H，Masutani K，et al.Anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene therapy attenuates nephritis in MRL/lpr mice[J].Rheumatology (Oxford)，2004，43(9)：1121-1128.

[15]Lu XY，Zhu CQ，Qian J，et al.Intrathecal cytokine and chemokine profiling in neuropsychiatric lupus or lupus complicated with central nervous system infection[J].Lupus，2010，19(6)：689-695.

[16]Li Y，Eskelund A，Zhou H，et al.Behavioral deficits are accompanied by immunological and neurochemical changes in a mouse model for neuropsychiatric lupus (NP-SLE)[J].International Journal of Molecular Sciences，2015，16(7)：15150-15171.

[17]Daly C，Rollins BJ.Monocyte chemoattractant protein-1 (CCL2) in inflammatory disease and adaptive immunity：therapeutic opportunities and controversies[J].Microcirculation，2003，10(3-4)：247-257.

[18]Kinne RW，Brauer R，Stuhlmuller B，et al.Macrophages in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res，2000，2(3)：189-202.

[19]Liou LB，Tsai WP，Chang CJ，et al.Blood monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) and adapted disease activity Score28-MCP-1：favorable indicators for rheumatoid arthritis activity[J].PLoS One，2013，8(1)：e55346.

[20]Andersen M，Boesen M，Ellegaard K，et al.Synovial explant inflammatory mediator production corresponds to rheumatoid arthritis imaging hallmarks：a cross-sectional study[J].Arthritis Res Ther，2014，16(3)：R107.

[21]Zhang L，Yu M，Deng J，et al.Chemokine signaling pathway involved in CCL2 expression in patients with rheumatoid arthritis[J].Yonsei Medical Journal，2015，56(4)：1134.

[22]Prins M，Dutta R，Baselmans B，et al.Discrepancy in CCL2 and CCR2 expression in white versus grey matter hippocampal lesions of Multiple Sclerosis patients[J].Acta Neuropathol Commun，2014，2：98.

[23]Moreno M，Bannerman P，Ma J，et al.Conditional ablation of astroglial CCL2 suppresses CNS accumulation of M1 macrophages and preserves axons in mice with MOG peptide EAE[J].J Neurosci，2014，34(24)：8175-8185.

[24]Paul D，Ge S，Lemire Y，et al.Cell-selective knockout and 3D confocal image analysis reveals separate roles for astrocyte-and endothelial-derived CCL2 in neuroinflammation[J].J Neuroinflammation，2014，11：10.

[25]Kooij G，Kroon J，Paul D，et al.P-glycoprotein regulates trafficking of CD8(+) T cells to the brain parenchyma[J].Acta Neuropathol，2014，127(5)：699-711.

[26]Ismail NA，Abd EB，Ragab S，et al.Monocyte chemoattractant protein 1 and macrophage migration inhibitory factor in children with type 1 diabetes[J].J Pediatr Endocrinol Metab，2016，29(6)：641-645.

[27]Guan R，Purohit S，Wang H，et al.Chemokine (C-C motif) ligand 2 (CCL2) in sera of patients with type 1 diabetes and diabetic complications[J].PLoS One，2011，6(4)：e17822.

[28]Fufaa GD，Weil EJ，Nelson RG，et al.Urinary monocyte chemoattractant protein-1 and hepcidin and early diabetic nephropathy lesions in type 1 diabetes mellitus[J].Nephrol Dial Transplant，2015，30(4)：599-606.

[29]Motomura Y，Khan WI，El-Sharkawy RT，et al.Induction of a fibrogenic response in mouse colon by overexpression of monocyte chemoattractant protein 1[J].Gut，2006，55(5)：662-670.

[30]Szumilas D，Krysiak R，Okopien B.The role of TLR4 receptor in development of inflammation and carcinogenesis in ulcerative colitis and pharmacotherapy of this disorder][J].Wiad Lek，2013，66(1)：3-9.

[31]Leung G，Petri B.Cryopreserved IL-4-treated macrophages attenuate murine colitis in an integrin beta7-dependent manner[J].Molecular Medicine，2015，21(1)：1.

[32]Dutra RC，Claudino RF，Bento AF，et al.Preventive and therapeutic euphol treatment attenuates experimental colitis in mice[J].P LoS One，2011，6(11)：e27122.

[33]Bhatia M，Landolfi C，Basta F，et al.Treatment with bindarit，an inhibitor of MCP-1 synthesis，protects mice against trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis[J].Inflamm Res，2008，57(10)：464-471.

[34]Hsu E，Shi H，Jordan RM，et al.Lung tissues in patients with systemic sclerosis have gene expression patterns unique to pulmonary fibrosis and pulmonary hypertension[J].Arthritis Rheum，2011，63(3)：783-794.

[35]Greenblatt MB，Sargent JL，Farina G，et al.Interspecies comparison of human and murine scleroderma reveals IL-13 and CCL2 as disease subset-specific targets[J].Am J Pathol，2012，180(3)：1080-1094.

[36]Fukunaga H，Kishiro M，Akimoto K，et al.Imbalance of peroxisome proliferator-activated receptor gamma and adiponectin predisposes Kawasaki disease patients to developing atherosclerosis[J].Pediatrics International，2010，52(5)：795-800.

Research progress of monocyte chemoattractant protein 1 in autoimmune diseases

YUAN Jia-li，LIU Jing，XIA Yan-hui，YANG Hai-yan，YANG Ming-hui，YUAN Guo-hua

R593.2

B

1672-6170(2017)02-0126-04

2016-09-23；

2016-11-24)