高压氧治疗大面积脑梗死的应用探讨

王维嫣，曾宪容，2

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院高压氧科，四川 成都 610072)

高压氧治疗大面积脑梗死的应用探讨

王维嫣1，曾宪容1，2

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院高压氧科，四川 成都 610072)

大面积脑梗死(large hemispheric infarction，LHI)是一种高致死率、高致残率、预后极差的疾病，给家庭、社会带来沉重负担。高压氧是一项应用广泛的纯物理疗法，在缺血性脑血管病治疗中已有一定成果，但目前在LHI的治疗中是否获益尚无定论。本文通过对高压氧治疗LHI的机制、疗效、安全性及可操作性等多方面的探讨，讨论LHI患者高压氧治疗的应用价值。

大面积脑梗死；急性脑梗死；高压氧治疗

脑梗死是神经内科最常见疾病之一，其中尤以大面积脑梗死(large hemispheric infarction，LHI)患者的死亡率、致残率居高不下，治疗效果有限，预后极差。如今，随着对脑血管疾病的深入研究，多样化的治疗方式成为人们研究的重点。自上世纪90年代以来，高压氧(hyperbaric oxygen，HBO)医学飞速发展，在治疗缺血性卒中方面已有一定研究结果，也有一些学者尝试将其应用在LHI领域。因此本文搜索总结质量较高的相关文献，以期找到LHI患者高压氧治疗的应用证据及价值。

1 LHI的概念及流行病学调查

脑梗死是神经内科最常见疾病之一，其中尤以LHI患者的死亡率、致残率居高不下。LHI也称恶性大脑中动脉梗死(malignant middle cerebral artery infarction，MMCAI)，目前国内外诊断标准尚无统一的定论，国外通常是指梗死面积大于大脑中动脉供应区的1/2或2/3，有或无同侧大脑前循环、大脑后循环供应区及部分基底节区梗塞[1]；国内的主流诊断标准为按Adamas分类法，梗死面积直径>3 cm并累及脑解剖部位的2支血管主干供应区者为LHI；或脑梗死的面积直径≥5 cm2，梗死累及2个以上的脑叶；还有其他部位的大面积梗死，如小脑梗死面积大于小脑面积的1/3，纹状体内囊区梗死灶径线≥3 cm等[2]。脑梗死中LHI约占10%[2]，临床表现常为严重偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍及忽视、凝视、吞咽功能障碍等，由于大面积的脑水肿导致颅内压升高，随后出现高颅压综合征及意识改变，发生脑疝风险极高，从而导致患者死亡，不同的调查显示死亡率在25%～80%[3]。相对年龄偏小(<60岁)的患者，因较年龄偏大、脑萎缩的患者颅内代偿空间小，死亡率更高[4]。

2 HBO治疗LHI概况

在治疗方面，LHI患者除了对生命功能维持的一般治疗外，还需要考虑一些特异性治疗方式，但都有一定优缺点。静脉溶栓[5]、动脉取栓[6]可有效帮助血管再通，但其适应证、时间窗等限制使得只有部分患者能接受治疗；去骨瓣减压术能有效降低病死率，但对患者创伤大，对改善预后效果不佳[7]。LHI寻求一个全面的多学科治疗是必不可少的，HBO作为无创、副作用小、安全有效的一种治疗方式，已被人们逐渐尝试应用在LHI的治疗领域中。

HBO是在环境压力大于1.0绝对大气压(ATA)吸入纯氧的一种物理治疗方法。利用纯氧治病始于1887年，Valenzuela用2ATA的纯氧治疗一些临床疾病；50年代中后期，荷兰Boerema等在HBO条件下进行心脏直视手术，因延长了心脏停搏的安全时间使限时的手术也可从容进行；1959年进行“无血的生命”实验，将实验动物置于HBO下，一边从实验动物的动脉放血，一边从静脉等量补容，血红蛋白大量减少，动物却仍能维持生命[8]；在20世纪60年代HBO进入飞速发展的时代，并发现了HBO对缺血性脑血管病有良好作用，大量实践就此展开；2013年8月，美国食品和药物管理局宣布动脉闭塞作为HBO治疗的13个具体指标之一[9]，为HBO的进一步发展提供了机会。

目前，HBO在脑梗死恢复期(不论梗死面积)的治疗领域中较得到认可及广泛的使用[10]，但对于急性期脑梗死的应用，2014年的Cochrane系统评价[11]纳入11个RCT研究共705例患者进行荟萃分析，没有得出HBO在急性期介入有确切疗效的结论。在我国，一些设计较好的HBO治疗急性脑梗死双盲RCT试验[8；12]均报道了良好或者显著的疗效。或有实验将溶栓后的患者送入氧舱[13]，证实了HBO可成为溶栓的一项有益的辅助治疗。在急性LHI方面，目前已有部分研究讨论，但HBO是否能最终获益尚无定论，仍需要进一步验证。

3 HBO应用于LHI机制探讨

对于LHI患者，急性期治疗的首要目标在于降低颅内压，减轻脑水肿，降低死亡率，其后才是神经功能的恢复。

3.1 HBO可有效减轻脑水肿 缺血后细胞水肿与线粒体ATP泵功能障碍有很大程度的相关性。大量研究表明神经细胞缺血再灌注将造成位于线粒体内膜通透性转换孔不适当开放，线粒体ATP代谢出现障碍[14，15]，ATP缺乏使得钙-钾泵、钠-钾泵的功能障碍，造成细胞持续性水肿。早期HBO治疗可以帮助线粒体ATP敏感性钾通道开放(mitoKATP)[16]，该通道的开放可抑制一系列从线粒体到细胞质涉及调亡相关基因Bax的易位和细胞色素C释放的过程，改善线粒体肿胀、氧代谢率及ATP在缺氧状态下的产生，在早期起抗线粒体凋亡作用。研究发现血脑屏障(blood brain barrier，BBB)的重建能够限制可溶性物质和细胞等从血液进入大脑，也起到减轻脑水肿的作用。一篇发表在stroke杂志上的动物实验发现，用HBO治疗大脑中动脉梗死模型大鼠早期(缺血后3天)能够显著降低缺血后的BBB渗透性[17]。另一动物试验也证明HBO能保护BBB，减轻继发性脑损伤[18]，试验发现HBO治疗后大鼠海马水肿减轻，记忆功能好转。

3.2 HBO改善血流重建 提高血氧分压是HBO最直接的作用，氧含量增高，可快速增加梗死区域供氧，促进代谢，补充能量，减少酸代谢。最近国外的的一项动物实验证明在增加吸入的氧浓度时将导致呼吸频率降低，从而避免高碳酸血症引起的血管收缩[19]。同时该实验发现HBO下大鼠基底动脉血流信号升高40%。对于重症患者而言，基底动脉与上行网状激活系统相关，血供充足可促进患者意识恢复更快。

3.3 HBO对抗缺血再灌注损伤 值得进一步研究的是HBO的神经保护作用有许多分子层面的环节，目前仍不是很清楚，因此我们考虑这是一个多重多关联反应综合的效果。有研究表明，HBO有效减少嗜中性粒细胞的激活，减轻白细胞对血管的浸润[20]；同时HBO可提高超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH)等主要的抗氧化酶含量，从而增强清除自由基和抗氧化能力，减少再灌注对脑组织的损伤[21，22]。研究发现在大鼠脑中动脉梗死模型上重复高频次(每天2次，持续2～4天)的HBO治疗后，缺血脑组织氧化应激反应明显减轻，局部缺血脑组织的炎症状态得到改善[23]。也有观点认为HBO增加了脂质过氧化物、一氧化氮和氧自由基的产生，造成氧化和抗氧化系统失衡，反而加重缺血再灌注损伤，长期HBO治疗(>10天)可能会加剧缺血半暗带的过氧化损伤，破坏BBB的完整性[20]。

3.4 HBO的神经修护作用 缺血组织血供差，外源性神经保护剂到达组织困难，起到的作用较局限，而HBO能增加脑源性神经营养因子(BDNF)、神经胶质源性神经营养因子(GDNF)和神经生长因子(NGF)的释放[24]；同时HBO能促进骨髓基质干细胞归巢到缺血性脑组织，促进神经修复[25]。国内的一项临床研究表明急性脑梗死患者HBO治疗15天后，患者脑血流量、脑血容量提高，脑血流平均通过时间、峰值时间下降，梗死体积明显缩小[26]，提示HBO可能挽救了部分缺血半暗带脑细胞。

3.5 HBO的其他作用 有研究显示HBO具有保护肾脏，改善肾功能作用[8]，有辅助抗生素杀灭细菌，对抗炎症作用[27]，对于重症卧床患者，全身情况可能在HBO的治疗下获益。LHI患者具有较高的继发出血风险，而最近一项动物试验[28]证明，HBO可以在脑组织梗死后通过阻断活性氧/硫氧还蛋白相互作用蛋白/Nod样受体蛋白3通路(oxygen species/thioredoxin-interacting protein/Nod-like receptor protein 3 pathway)减少出血转化的发生。遗憾的是上述动物实验缺血模型大多数为大脑中动脉梗死大鼠模型，与人体存在差异，HBO对于消除脑水肿、保护缺血细胞、神经修护等具有潜力这点毋庸置疑，在其机制探索方面仍需要更多高质量的临床试验。

4 HBO应用于LHI的临床研究

不管在国内国外，HBO的动物实验囊括的内容多种多样，但应用于LHI患者的临床试验则非常保守。在1995年有一项设计较严格的随机双盲实验，试验对象为34例MMCA，27个完成治疗的患者后续随访中发现HBO组无死亡，常氧组死亡1例，在6月及12月随访Rankin量表评分中2组无统计学差异[29]，并未观察到HBO治疗的改善预后作用，但也未观察到HBO组有明显高压氧相关副作用。

国内另一项随机对照试验中，按照患者临床神经功能缺损程度分为轻、中、重3组，治疗10天后神经功能评分均显示高压氧组治疗较药物对照组治疗效果好[12]，但上述试验并未单独进行组间比较，评分为重组的患者其评分标准、影像学资料没有进行描述。佘志峰等[30]对30例48小时内发病的LHI患者进行随机分组，试验组行高压氧治疗，疗效通过神经功能缺损程度评分标准进行判定，结果显示高压氧组优于对照组，但样本量明显过小。对于LHI恢复期，王爱曾等[31]发现高压氧治疗后，患者神经功能缺损评分、运动功能和ADL评分均较治疗前有明显改善，但其样本量也较小(高压氧组35例)。国内也做了一些联合治疗，如HBO与亚低温治疗联用于急性LHI患者[32]，联合治疗组共39例患者(除外了血流动力学不稳定及继发性脑出血患者)治疗15天后的神经功能障碍量表评分较药物治疗组高。

综合上述试验来看，HBO单独应用于LHI高质量临床试验仍有限，HBO治疗LHI的大多数试验的高压氧压力、应用时机及疗程、对照组选择、疗效评估标准、评估的时机等均不同，这些可能是造成结果不同的原因。多数证明高压氧治疗可有效改善神经功能和致残率的文献，主要来源于亚洲国家，欧美与亚太种族差异可能导致疗效的差异。在LHI的HBO治疗方面，目前的研究样本量小，所以可能有一定的抽样误差存在。遗憾的是笔者在国内外均未搜索到文献能够单独比较发病原因可能不同(或TOAST分型不同)的脑梗死HBO治疗后组间疗效是否有差异，也没有单独对病情轻重程度不同的患者进行亚组分析，大多数试验未描述重症患者入氧舱情况如心肺功能、是否气管插管等。

5 HBO治疗LHI的安全性及可操作性

在国外，HBO应用于全身情况差、意识丧失的重型颅脑损伤患者有多篇文献报道，其中Lind[33]报道，重症患者需要选择能容纳监护设施和呼吸机等生命支持抢救设施的大型氧舱，允许适当的ICU设备由随行人员舱内使用，舱内人员需要经过应急培训，静脉通道需要使用特殊的输液泵，但同时Lind也表示对血流动力学不稳定的患者需要谨慎评估效益及风险。Xu等[34]则表示，对于需要同时使用呼吸机进行HBO治疗的重型颅脑损伤患者，不管有没有进行HBO治疗，气管切开术都是影响其预后的，但是给予HBO的治疗组相对对照组预后明显得到了改善。国内近期一项对LHI患者进行HBO治疗的报道中，部分带有气管插管的患者需要在医护人员陪同下入氧舱，使用专用的气管切开套管吸氧，最后所有患者在HBO治疗下均获益[35]。溶栓作为时间窗内急性脑梗死患者首选治疗，如有条件在氧舱内开展溶栓治疗，可能会更有利于挽救凋亡的脑细胞、改善脑水肿，但出于溶栓的出血风险，及LHI的病情容易进展等方面考虑，部分学者仍不主张舱内溶栓[13]。

HBO治疗不能算是一个完全安全的良性干预，但是严重的不良事件是罕见的。HBO的副作用主要表现在体内含气腔的高压损伤(最常见的为中耳)。2000年一项大样本(11376例)调查[36]显示HBO治疗的患者17%以上感耳部疼痛不适，但疼痛仅出现一次，并没有出现咽鼓管的持续性损伤，仅3例鼓膜破裂记录在案，没有观察到鼻窦、内耳、肺的气压伤。国外有研究[37]对69例重型颅脑损伤患者进行HBO治疗，脑组织氧分压较常压氧时显著增高，且没有观察到脑脊液氧中毒指标超标。因此，在条件良好的氧舱及舱内有监护、抢救设施、呼吸机的情况下，严格筛选血流动力学稳定的重症患者，HBO治疗应当是可行且副作用小的。

6 总结

在我国急性LHI患者HBO的临床应用仍较少，不仅因为目前急性脑梗死中外指南中推荐的治疗并未包括HBO，更因为重症患者全身情况差，入高压氧舱的适应证及禁忌症没有一个严格的评判标准。HBO治疗LHI有潜力、有价值，同时也具有一定风险，需要更多高质量的临床研究，严格掌握适应证及禁忌症，进一步筛选出适合的人群。HBO治疗LHI仍有很长一段路要走，我们提倡有条件的HBO治疗中心对开展高压氧治疗急性脑梗死、重症脑梗死的研究探索。

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Application of hyperbaric oxygen in the treatment of large hemispheric infarction

WANG Wei-yan，ZENG Xian-rong

R459.6；R743.33

B

1672-6170(2017)02-0119-04

2016-09-23；

2016-10-24)