介入肺脏病学在非小细胞肺癌中的诊断进展

莫尚尧，黄 江，吴 池，刘跃建△

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院呼吸内科，四川 成都 610072)

△通讯作者

介入肺脏病学在非小细胞肺癌中的诊断进展

莫尚尧1，2，黄 江2，吴 池2，刘跃建1，2△

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院呼吸内科，四川 成都 610072)

介入肺脏病学是利用微创的方式为可疑肺癌患者进行诊断和分期，目前仍处于不断发展的学科领域。如荧光支气管镜、窄带成像技术对发现早期非小细胞肺癌有一定的价值；新技术如超声支气管镜、电磁导航纤维支气管镜、虚拟支气管镜可为肺癌的诊断和分期提供相关依据；此外，内科胸腔镜能够在直视下观察胸膜腔的变化并可进行胸膜壁层和(或)脏层活检，在胸膜恶性肿瘤诊断中有重要价值。本文就介入肺脏病学的相关技术在非小细胞肺癌中的诊断进行简要综述。

介入肺脏病学；支气管镜；内科胸腔镜；肺癌

肺癌是全世界癌症死亡的首要原因[1]，严重威胁着人类的健康和生命。然而，肺癌的高死亡率、低存活率与肺癌是否能早期诊断治疗密切相关。近年来，介入肺脏病学的普及与迅速发展，对肺部疾病，特别是肺癌的早期诊断提供了更科学更直观的依据。介入肺脏病学是一门涉及呼吸病侵入性诊断和治疗操作的新兴学科，其专业领域涉及各种呼吸系统疾病的诊断和分期，侧重于胸部肿瘤，良、恶性气道狭窄，胸膜疾病及肺血管性病变的治疗。

1 介入肺脏病学概述

介入肺脏病学技术是以内窥镜作为介入工具，在人体肺脏内进行内窥镜操作，更深入地进行诊断和治疗的一组新技术。在2002年由欧洲呼吸学会(ERS)和美国胸科学会(ATS)共同起草的一份关于肺脏病学方面的纲领性文件《欧洲呼吸学会/美国胸科学会关于介入肺脏病学的声明》[2]中将“介入肺脏病学”定义为：一门涉及呼吸病侵入性诊断和治疗操作的医学科学与技术，掌握它除了需要接受标准的呼吸病学专业训练外，还必须接受更加专业的相关训练，才能做出更加专业的判断。其诊治范围侧重于复杂气道内病变的处理，包括良、恶性病变所致的中央气道狭窄，胸膜疾病以及肺血管病变等的诊断和治疗。涉及的技术主要包括硬质支气管镜检术、经支气管针吸活检术(transbronchial needle aspiration，TBNA)、自荧光支气管镜检术、支气管腔内超声(endobronchial ultrasound，EBUS)、经皮针吸肺活检术、支气管镜介导下的激光、高频电灼、氩等离子体凝固(argon-plasma coagulation，APC)、冷冻、气道内支架植入、支气管内近距离后装放疗、光动力治疗、经皮扩张气管造口术、经气管氧气导管置入术、内科胸腔镜以及影像引导的胸腔介入诊疗[3]。特别是近年来，诸多创新性诊疗技术不断涌现，充分显示出该学科快速发展的态势。

2 介入肺脏病学在发现早期非小细胞肺癌中的技术

肺癌是世界上最常见和死亡率最高的恶性肿瘤[4]。由于肺癌早期缺乏特异性症状，大部分患者就诊时已经处于晚期，5年总的生存率仅为15.6%[5]。因此，早期诊断是肺癌治疗的成功的关键。支气管肺癌的发生发展是渐变的过程，通常要经历从轻度不典型增生、中度不典型增生、重度不典型增生、原位癌、侵袭性癌等多个阶段，这为早期诊断肺癌提供了潜在可能性。

普通白光支气管镜(white light bronchoscopy，WLB)是根据支气管黏膜改变来诊断肺癌，如管腔内局部增生隆起、黏膜粗糙不平、充血、水肿、糜烂等；在表现异常部位可行活检、针吸活检、刷检、灌洗等操作获取病理标本。但其对原发于支气管上皮内及黏膜下的早期病灶则难以检出，导致其对早期肺癌的阳性检出率并不高。随着光学和计算机技术的发展，主要用于肺癌早期筛查的自发荧光支气管镜(autofluorescence bronchoscopy，AFB)已经研制，并广泛用于临床。AFB利用正常和异常支气管黏膜具有不同荧光属性，根据观察荧光的差异来判断是否为癌变病灶。即正常组织表现为绿色荧光信号，在有组织增生和原位癌(CIS)的部位，荧光辐射会减弱，并且以绿光减弱更明显，图像就会偏红色。Chen等[6]在一荟萃分析中，发现AFB在检测肺癌和癌前病变优于常规WLB。临床研究发现[7]，与WLB相比AFB诊断肺癌及癌前病变具有较高的敏感性，但其特异性不高。难以区分气道炎症还是异常增生组织，从而限制了它减少不必要活检的能力，因此有必要严格掌握AFB的适应证。AFB在中央气道黏膜不典型增生、原位癌诊断中是一种有效的早期定性、定位诊断工具，通常与WLB联合进行。Haussinger等[8]随机对照多中心实验表明，在早期肺癌诊断时，与单独WLB检查相比，AFB联合WLB可将诊断的敏感性提高约1.42倍，但是特异性会降低约0.94倍。AFB联合WLB可以作为癌前病变和早期肺癌筛查和监测的重要手段。此外，Ye等[9]研究发现AFB对肺癌诊断敏感性高，有利于指导肺癌手术切除范围，降低术后复发率。

窄带成像技术(narrow band imaging，NBI)是利用滤光器过滤内镜光源所发出的红蓝绿光波中的宽带光谱，仅留下窄带光谱，其蓝色光谱波长为390～445 nm，而绿色光谱波长为530～550 nm，其优势不仅能够精确观察支气管黏膜上皮形态，还可观察上皮血管网的形态[10]。血管生成鳞状上皮异型增生(angiogenic squamous dysplasia，ASD)的特点是微血管出芽进入气管黏膜的不典型增生细胞。ASD微血管内的血红蛋白会吸收大部分绿色荧光，由此引起癌前病变区呈现异常荧光，且同ASD血管密度异常显著相关。Chen等[11]将NBI与AFB联合用于中央型肺癌患者的研究，结果提示与单独使用AFB相比，可提高AFB的特异性。随着新型支气管镜成像技术的出现，如高倍成像支气管镜、共聚焦激光显微内镜等，我们有待观察其与NBI联合使用带来的新发现。

3 介入肺脏病学在非小细胞肺癌中诊断和分期的新技术

3.1 超声支气管镜(endobronchial ultrasonography，EBUS) EBUS是将微型超声探头通过纤维支气管镜进入气管、支气管管腔，通过实时超声扫描，获得气管、支气管管壁各层次的组织学特征及周围邻近脏器的超声图像，从而进一步提高诊断水平。EBUS有两种类型：径向和线性EBUS。径向EBUS常用于引导TBNA活检和周围型肺病灶的诊断；还有助于中央型肺癌支气管壁的评估，区分早期和浸润性肺癌；微型径向EBUS的应用，结合导引鞘和其他指导配件，允许更小更周围性肺病变的访问。线性EBUS可提高TBNA在纵膈、肺门、肺内淋巴结活检的诊断率[12]。淋巴结性质的确定及分期是非小细胞肺癌的诊断和治疗的重心。Fernandez等[13]研究显示，EBUS-TBNA在肺癌纵隔分期中的敏感性、特异性和阴性预测值分别为91.17%、100%和92.9%。最新美国胸科医师对肺癌管理与治疗指南中推荐EBUS检查可作为肺癌诊断与分期的首选检查方法[14]。食道超声引导细针穿刺和EBUS-TBNA已被证明在肺癌诊断和分期中有很高的诊断率[15]。预测这种技术与PET-CT结合将取代手术或胸腔镜分期成为肺癌分期的“金标准”。

3.2 电磁导航纤维支气管镜(electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB) ENB是一个相对较新的技术，这项技术首次被Schwarz等于2003年使用在动物模型中。目前广泛使用的ENB系统是SuperDimension公司研制的InReach系统。InReach系统利用胸部CT图像进行三维重建结构路线图，然后在支气管镜检查过程中携带引导导管达到病变部位。由于引导导管顶端携带有电磁定位传感器，因此可以将病变位置实时地再现到预先生成的肺脏3D路线图上。患者躺在磁性板上使得全胸处于弱磁场中，插入头端带有微传感器的特殊弯曲导管伸入支气管腔内。导管可以通过旋转准确地送达病灶所在部位进行穿刺活检。ENB能够获取普通支气管镜无法到达的周围型肺病变。2015年一篇Meta分析[16]，共纳入15文献，共1161个肺结节被活检，其诊断率为59.5%～94%，计算合并的敏感性和特异性分别为82%和100%。ENB对淋巴结转移和肺癌分期上的诊断价值和安全性也有报道。Gex等[17]荟萃分析，纳入了15项试验，共1033个肺结节，ENB检测癌症的敏感度为71.1%(95%CI：64.6～76.8)，阴性预测值为52.1%(95%CI：43.5～60.6)，气胸的发生率为3.1%，需要胸腔引流者为1.6%。此外，ENB还有几个其他应用，包括放置基准标记和近距离放射治疗导管，指导经气管和经支气管对纵隔淋巴结和支气管肿块的活检，以及支气管镜下胸膜染色标记用于手术病变定位[18]。

3.3 虚拟支气管镜(Virtual bronchoscopy，VB) VB采用CT扫描图像构建一个三维计算机生成的支气管树的图像。支气管管道是由CT图像构成的，并显示支气管树的虚拟图像。概念上类似于上面的ENB，但技术上，没有使用GPS导航，然而，为了达到最接近周围病变的靶点，能顺利推进活检器械，当执行实时支气管镜时，虚拟支气管镜产生的图像与医生执行路径两者相关联。VB需要一种成像方式来确定活检器械的位置，因此，VB需与带有导引鞘的CT引导的超细支气管镜、荧光支气管镜、EBUS联合使用[19]。VB可超越狭窄的显示区域，并采用体绘制方法显示额外的结构；因此，其在气道狭窄、支气管内恶性肿瘤、术后支气管并发症的评价中有一定的价值。Radwan等[20]研究显示，VB在支气管肿瘤诊断中的特异性和敏感性分别为95.5%和79.5%。在访问外周病时VB比纤维支气管镜有较好的诊断率，但是，CT成像可视化支气管周围的段支气管是有局限性的，其图像与解剖结果的一致性较低；因此，在许多中心限制其用于气管及段以上支气管。

4 内科胸腔镜

内科胸腔镜是一项侵入性操作技术，主要用于无创方法不能确诊的胸腔积液患者的诊治，能够在直视下观察胸膜腔的变化并可进行胸膜壁层和(或)脏层活检，因此，这项技术的应用对肺胸膜疾病的诊断具有很重要的临床意义。内科胸腔镜可直视胸部CT未显示的胸膜小病灶并活检，有助于治疗方法的选择及对预后的估计。内科胸腔镜检查能判定胸腔积液的病因，是肿瘤转移至胸膜，还是继发于静脉或淋巴管阻塞，或是类肺炎样改变，并由此判定手术可行性。根据研究表明，内科胸腔镜在诊断胸膜恶性肿瘤准确性在70%～100%[21]。一项汇聚22个研究的结果证实内科胸腔镜在诊断胸膜恶性肿瘤准确性最高93%[22]。内科胸腔镜优于传统的盲目胸膜活检，可进行多点采样，是不明原因胸腔积液诊断的良好工具，尤其是恶性胸腔积液(包括原发性或继发性)。内科胸腔镜操作过程是安全的，但仍是一种侵入性操作。我们应在术前充分评估其潜在风险及可能出现的并发症，主要并发症(脓胸、出血、切口部位的肿瘤入侵、支气管胸膜瘘、持续性空气泄漏、术后气胸和肺炎等)发生率为1.8%(95%CI：1.4%～2.2%)，次要并发症(皮下气肿、轻微出血、皮肤手术部位感染、发热和心房纤颤)发生率为7.3%(95%CI：6.3%～8.4%)；有经验的医生单独操作死亡率为0.35%(95%CI：0.19%～0.54%)，甚至可能更少[22]。

5 结语和展望

介入肺脏病学在非小细胞肺癌中的诊疗常用技术还包括经支气管肺活检术(TBLB)、经支气管针吸活检术(TBNA)、经皮肺活检术(TTNA/B)、硬质支气管镜技术等。另一些全新的技术即超细支气管镜技术、激光共聚焦显微镜技术、光学相干断层扫描支气管镜技术。近年来，有报道高清晰度支气管镜(HD)与图像增强技术(i-scan)相结合能更好地发现气道血管微妙的异常，这些异常可能与肿瘤及癌前病变相关[23]。随着介入肺脏病学的不断发展，其诊治范围和相关技术将逐渐扩大，在临床医学中的应用及作用也将日益突出，一些新技术的层出不穷；但是如何正确使用这些新技术，使之发挥最大的作用，是目前广大医务工作者面临的另一重要问题。因此，需要我们介入肺脏病学的从业人员，汇同相关专业的科技人员以及卫生行政部门通过共同的、长期不懈的努力，才能获得较好的解决，只有这样介入肺脏病学才能够步入健康、快速的发展轨道。

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