声动力疗法治疗肿瘤的机制及其声敏剂类型研究进展

祁亚龙，张勇，高全立(郑州大学附属肿瘤医院，郑州450008)



·综述·

声动力疗法治疗肿瘤的机制及其声敏剂类型研究进展

祁亚龙，张勇，高全立
(郑州大学附属肿瘤医院，郑州450008)

声动力疗法(SDT)是一种新型无创性的肿瘤治疗方法，它将超声波和声敏剂结合起来发挥协同作用，通过超声空化效应、破坏细胞骨架、介导细胞凋亡、造成氧化损伤、增加药物转运、降低耐药性、免疫调节等多种机制发挥抗肿瘤作用。其中声敏剂发挥重要作用，它从最早的卟啉及其衍生物发展到目前的氧杂蒽类以及其他类型的声敏剂(包括微粒体型声敏剂、化疗药物类、作用于细胞骨架的声敏剂以及吖啶橙、姜黄素、抗生素等)。国内外许多体内、体外实验均已证实，SDT对多种肿瘤细胞系均具有明显杀伤作用，在抗肿瘤治疗中具有广阔的应用前景。

声动力疗法；超声疗法；声敏剂；肿瘤

1989年Yumita等发现，超声波对S180和AH-130肿瘤细胞具有一定的破坏作用，而当加入血卟啉(HP)时，破坏作用进一步加强，因此提出声动力疗法(SDT)。SDT是将超声波和声敏剂结合起来发挥协同作用，利用超声穿透深层组织，并精准聚焦于特定区域，来激活肿瘤组织富集并长时间潴留的声敏药物，显著增强定位区域药物的细胞毒作用，而把对周围正常组织的损伤降至最小，在非侵入性治疗深部肿瘤方面具有独特的优势。经过20多年的发展，国内外许多体内、体外实验均证实了SDT对多种肿瘤细胞具有杀伤效应，SDT治疗体系逐渐建立并成熟。现将SDT在肿瘤治疗中的机制、应用及声敏剂的类型综述如下。

1 SDT作用机制

1.1 超声空化作用 超声波能够改变肿瘤细胞的骨架和细胞活性，具有一定的抗肿瘤作用[1～3]。首先，超声波作用于液态介质，会产生直径1～10 μm的空化泡，这种独特的现象被称为超声空化作用[4]。这些超声空化泡在一定强度和频率的超声作用下产生震动，这种震动会导致细胞膜产生大量短暂性微孔，微孔的半衰期在10 min左右，直径几纳米到150 nm，叫做声致穿孔效应。声致穿孔效应能够增加微血管通透性，增加药物的吸收转运，使药物在肿瘤组织中持续达到有效的血药浓度[5]。低强度的超声能够使超声空化泡稳定的产生，从而使其更容易进入肿瘤细胞，所以低强度超声对于产生声致穿孔效应是十分理想的。但是，低强度超声同时能诱发细胞的自我修复机制，而且周围血管和细胞通透性的增加也将使细胞内氧含量增加，这都有利于肿瘤细胞的生长。因此不能单独使用超声进行治疗，必须联合抗肿瘤药物。

空化泡的作用不仅仅局限在增加血管通透性、增加药物吸收上，在强声压尤其声压>0.60 MPa时，空化泡能够直接损伤细胞，甚至导致细胞溶解，这种作用有赖于惯性空泡。惯性空泡是空泡在声波作用下体积逐渐增大达到一个共振的体积，空泡共振导致其迅速爆裂。在空泡爆裂过程中，将对细胞产生强大的剪切力和冲击波，对细胞骨架产生致命损伤，导致细胞发育不良[3]。同时空泡在极小的空间内爆裂，将集中起来的声场能量瞬间释放出来，在局部微环境产生高温高压，进而产生活性氧、细胞坏死、乳化作用、分子降解以及声致发光作用，产生一系列继发损伤。

1.2 破坏细胞骨架 细胞骨架是真核细胞中由蛋白质聚合而成的三维纤维状网架体系，狭义的细胞骨架包括微丝、微管和中间纤维，微丝主要由肌动蛋白和肌球蛋白组成。细胞骨架在细胞分裂、生长、物质运输以及细胞壁合成等许多生命活动中都具有重要的作用。

SDT能通过超声及作用于细胞骨架的声敏剂破坏肿瘤细胞骨架的稳定性及完整性，以此来杀伤肿瘤细胞，其中一个重要机制是细胞骨架的流体化和再固化。研究表明，当活细胞受到短暂性的机械牵张作用，如超声波的作用力，细胞会迅速软化并向流体状态转化，随后又逐渐再固化，恢复到拉伸前的状态[6]。而细胞液体化的状态是十分不稳定的，而且它的程度由其受到的机械牵张力所决定，当细胞暴露在高强度超声中，观察到肌动蛋白逐渐断裂，并可在数分钟内发生分解[7]，这为超声波及作用于细胞骨架的药物如多西他赛、细胞分裂素B等提供了损伤细胞的机会。

1.3 介导细胞凋亡 SDT能够损伤线粒体，进而释放细胞色素C活化Caspases。Caspases能够水解细胞内的多种关键酶，如多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)[8]。这种酶是一种DNA修复酶，能够修复DNA的某些突变及损伤，当它缺失后DNA损伤不断累积，极易造成细胞凋亡。同时，SDT造成的线粒体损伤可降低细胞氧供，而肿瘤细胞普遍具有高代谢性，对能量需求高，因此SDT能够促进肿瘤细胞凋亡[9]。研究[10]显示，SDT可介导白血病细胞凋亡，其机制涉及线粒体损伤、DNA断裂、细胞骨架改变、活性氧(ROS)产生以及细胞自噬等。而在相同的条件下，正常的白细胞和红细胞却不受损伤，这种差异可能由于p53的调节、信号通路改变以及细胞对氧化应激耐受性的增强等[11]。SDT还能诱导促凋亡基因Bcl-2表达。Li等[12]通过金丝桃素介导的SDT对THP-1巨噬细胞进行体外研究，证实细胞凋亡过程中Bax/Bcl-2比例增加。

1.4 氧化损伤 惯性空泡在超声波作用下发生震动，随着声压逐渐增强，最终空泡发生剧烈的内爆，瞬间产生高温、高压，以热能甚至光能形式释放，诱发剧烈的化学反应。当空泡周围的声敏剂接受到这种能量后由基态变为激发态，这是一种极不稳定的状态，当其回归为基态时，能够释放能量，氧分子捕获这种能量后将产生单线态氧，氧化损伤肿瘤细胞。

另一种广义上的ROS形式是氧自由基。Miyoshi等用505 nm的光辐射含有DRD156的血卟啉衍生物(HpD)或用544 nm的光辐射含有DRD156的玫瑰红溶液时检测到了过氧基和烷氧基，认为过氧基和烷氧基可能在SDT中起重要作用，即自由基理论。自由基理论是由于超声空化效应激活空泡内或附近的声敏剂，通过高温或水热分解形成-H和-OH，与-O2反应形成过氧基和烷氧基，对细胞产生膜脂质过氧化反应，从而增加细胞膜的不稳定性，致使细胞更易受剪切力和超声波损伤[13]。

1.5 增加药物转运 多种因素使药物在肿瘤组织的转运受限，SDT能够通过超声空化作用破坏细胞膜的完整性，声致穿孔效应又能直接在细胞膜上形成微孔；SDT还能够显著抑制肿瘤血管生成，同时又不损伤正常细胞结构。同时，超声波和声敏剂协同作用可引起脂质过氧化反应，导致细胞膜的流动性、稳定性降低，增加细胞膜通透性[14]，从而增加细胞对抗肿瘤药物的摄取。在增加药物转运方面，常使用的频率是20～90 kHz，强度为1～5 W/cm2；而在超声治疗方面，常用的频率为1～3 MHz，强度为0.5～3 W/cm2[2]。

许多抗肿瘤药物都是大分子或者亲水性分子，很难突破血脑屏障达到有效血药浓度；而肿瘤自身的血管系统又形成了血肿瘤屏障，成为抗肿瘤药物渗透的又一层屏障。SDT能够通过多种机制破坏血管屏障，增加药物转运并明显减少肿瘤血组织液供应，如促进抗血管生成基因的表达，抑制血管内皮生长因子(VEGF)表达，抑制血管内皮细胞增殖、迁移，进而抑制血管管腔的形成[15，16]。另外，空化作用在造成血管内皮损伤的同时，可激活内外源性凝血途径，促进血栓形成，减少甚至阻断血液供应，内皮细胞暴露在这种乏氧的环境中，将会进一步遭受一系列氧化应激损伤，最终导致肿瘤细胞凋亡[17]。

1.6 降低耐药的发生 化疗药物往往通过单一的机制对肿瘤细胞产生杀伤作用，而SDT能够通过多种机制发挥抗肿瘤效应，同时SDT能够使肿瘤细胞下调多耐药基因MDMR1、MRP的转录水平，从而降低耐药的发生[18]。

1.7 免疫调节作用 一项5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)介导的SDT研究发现，SDT能够增加肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)(包括M1表型、M2表型)的数量，并能够通过增加肿瘤微环境中促炎因子如TNF-α、INF-γ等的含量，增加TAMs的细胞毒性及抗原提呈作用，并促进树突状细胞(DC)活化及成熟，进而激活肿瘤微环境的免疫应答[19]。同时，经过SDT治疗后，肿瘤微环境中CD68含量增多、CD163(M2特异性抗原)减少，这表明SDT能够促进M2向M1转化，增强微环境中抗肿瘤免疫反应。SDT治疗后微环境中CD80、CD86明显增多，它们作为一种共刺激信号，对于T淋巴细胞活化增殖是必不可少的。

同时，SDT、光动力疗法(PDT)可以刺激机体产生抗原，激活免疫系统来伤肿瘤组织。肿瘤发生的一种机制就是各种原因导致的机体免疫功能低下，肿瘤免疫治疗的一种方法就是增加肿瘤细胞的免疫原性，增强其对机体免疫的反应性。体外研究表明，PDT能够促进肿瘤相关抗原的表达和释放，这些抗原物质能够刺激机体产生急性炎症反应，诱导肿瘤相关T淋巴细胞的产生，从而抑制肿瘤的复发和转移。同时PDT还能促进DC的成熟以及IFN-γ、IL-12的生成，从而发挥免疫治疗作用[20]。目前SDT领域尚未见相关报道，但是它和PDT具有相似的原理，有理由相信SDT也能够产生类似效应。

2 声敏剂类型

超声本身即具有一定的抗肿瘤效应，而加入声敏剂之后这种效应将会进一步增强，起到联合抗肿瘤作用，常用的声敏剂有以下几种。

2.1 卟啉类及其衍生物声敏剂 SDT研究中所用的声敏剂多数来源于光敏剂，最常用的是第一代光敏剂，也是第一代声敏剂，包括光卟啉、HP及其衍生物。它们被细胞吸收之后，广泛分布在细胞质及细胞器，并在超声的作用下产生ROS。ROS能够损伤细胞内脂质、蛋白质和DNA，以及包括线粒体在内的许多细胞器，最终导致细胞凋亡。和许多抗肿瘤药物相比，声敏剂能够被肿瘤细胞选择性摄取，在发挥抗肿瘤效应的同时，对正常细胞几乎没有不良作用。但第一代声敏剂多对皮肤有很强的光毒性，这极大限制了其在临床上的应用。第二代声敏剂如血卟啉单甲醚(HMME)，具有共轭化学结构，稳定性很高；能够被肿瘤细胞高度选择性的摄取，并被正常组织快速清除，不良反应相对较小。HMME介导的SDT(HMME-SDT)能够显著增加细胞内ROS、Caspase-3、Caspase-8含量，促进Fas、Fas-L、Bax表达，以及介导钙离子超载，从而明显抑制细胞活性，介导细胞凋亡[21]。已经证实，HMME-SDT对子宫内膜癌、人类白血病细胞U937[22]等均具有杀伤作用。

5-ALA作为另一种二代声敏剂，毒性低、光敏性弱，治疗后患者不需要长时间避光，已被CFDA批准用于PDT。它自身没有声敏性，但在ALA脱水酶作用下能够代谢产生具有很强声敏性的原卟啉(PpIX)。内源性的ALA代谢受机体负反馈调节，不会在体内蓄积，外源性的ALA则不受负反馈调节，能够被细胞大量摄取，而且其组织吸收程度与细胞代谢率密切相关，因而能够被肿瘤细胞选择性摄取[23]。目前有研究表明，5-ALA-SDT对人舌鳞状细胞癌[24]、鼠骨肉瘤细胞[25]、鼠乳腺癌细胞[26]、鼠神经胶质瘤[27]等多种肿瘤细胞系均具有杀伤作用。

2.2 氧杂蒽类声敏剂 卟啉类声敏剂具有相对的疏水性，尽管在一定程度上可以优先被肿瘤组织吸收，但是也可以广泛分布到其他组织，而且它们的清除期较长，容易对正常的组织造成损伤。我们需要找到一种在病变部位分布较多而正常部位分布少的声敏剂，氧杂蒽类物质具有这样的特性。它们是一种常用的染料，不溶于水。玫瑰红是其中一种物质，能够产生ROS。但是玫瑰红能迅速被肝脏分解、清除，在体内起不到有效的抗肿瘤作用，从而限制了它的使用。将玫瑰红烷化或者羧化之后成为一种两性分子，能够大大增加肿瘤细胞的摄取及蓄积的时间，从而更好地发挥抗肿瘤作用[28]。

2.3 微粒体型声敏剂 微粒体型声敏剂大小在几纳米到几微米，包括有机微粒、无机微粒和混合型。有机微粒用微气泡包裹有机类声敏剂如HP、玫瑰红等，声敏剂在微气泡的包裹保护下运送到肿瘤组织，在超声辐射下微气泡破裂释放并激活声敏剂，具有很强的靶向性，有效避免了提前激活对正常组织造成的损伤。另外，肿瘤微环境常处于乏氧状态，这能够增加肿瘤细胞对辐射损伤的抗性，而微气泡作为气泡可以同时携带声敏剂和氧分子，增加肿瘤组织的氧含量，降低这种抗性，同时还能够产生更多的ROS[29]。无机微粒包括金/硅纳米微粒复合物等，它是将原卟啉Ⅸ等声敏剂和金/硅纳米微粒共轭结合形成的复合物。纳米微粒能够制成亲水性复合物；具有更广阔的表面积，同时可以携带更多的生物、化学性功能基团；体积微小，可以渗透到更深的组织，更容易被细胞吸收等特性[30]，因此将其作为声敏剂的载体，可以更好地发挥声敏剂的作用。而且原卟啉Ⅸ在金纳米微粒存在的条件下能够释放更多的能量[31]，产生更多的活性氧。

2.4 化疗药物类声敏剂 化疗药物长期使用会产生耐药性，将化疗药物作为声敏剂用于SDT，在提高其抗肿瘤效应的同时，还能很大程度降低耐药性的发生。研究表明，多柔比星(DOX)和超声联合作用能够明显增加其对人类白血病多耐药细胞系K562/A02的杀伤作用，而当加入原卟啉之后杀伤作用进一步加强[32]。烷化剂是常用的化疗药物，高热能够增加烷化剂的疗效。通过超声辐射使肿瘤局部温度升高，激活局部的烷化剂，能够增加疗效、降低对正常细胞的损伤，同时促进胃肠道损伤黏膜上皮细胞的修复。

2.5 作用于细胞骨架的声敏剂 体积越大的细胞越容易遭受SDT的损伤，直径≥19 μm的细胞比直径≥13 μm的细胞更容易受到SDT介导的细胞损伤[18]。肿瘤细胞的体积和正常细胞之间存在着很大的差异，可以利用细胞间体积的差异选择性地杀伤肿瘤细胞[3，17]。因此，我们可以利用某种药物作为声敏剂，进一步增加肿瘤细胞和正常细胞的体积差异，这类声敏剂包括作用于细胞骨架微丝、微管的声敏剂。

作用于细胞骨架微丝的声敏剂如细胞松弛素B，其能够作用于细胞骨架的微丝结构，抑制肌动蛋白的功能，致使肿瘤细胞持续进行细胞核的分裂，而细胞质却不分裂，从而产生巨大肿瘤细胞[3]。这些经过处理的肿瘤细胞一方面因为富含DNA，当使用作用于DNA的声敏剂时更容易产生凋亡；另一方面，由于细胞骨架不完整、细胞体积增大，更容易遭受直接损伤。而当细胞松弛素B作用于正常细胞时，细胞将会进入G0期，直到产生足够的肌动蛋白时才会恢复正常细胞周期。因此即便有正常细胞存在，也可以利用体外超声照射的方法杀伤肿瘤细胞。

作用于细胞骨架微管的声敏剂如多西他赛，其能够增强微管蛋白聚合、抑制微管解聚，导致形成稳定的非功能性微管束，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。研究表明，多西他赛联合超声比单用多西他赛或者单用超声均具有更强的抗肿瘤效应。这种联合效应不仅仅是增强了对细胞骨架的破坏，同时也能够介导抗血管生成作用。

2.6 其他声敏剂 吖啶橙、姜黄素以及喹诺酮类和非甾体类抗生素(如替诺昔康、吡罗昔康)等也是常用的声敏剂，它们作用机制各异，但都能够起到杀伤肿瘤细胞的作用。

3 结语

SDT作为一种新的非侵入性治疗方法，通过超声空化效应、破坏细胞骨架、介导细胞凋亡以及免疫调节等多种机制，并依赖于多种类型的声敏剂发挥抗肿瘤效应。它具有很强的穿透性，不仅能够治疗体表肿瘤，对深部肿瘤也有作用，并在白血病以及多种实体瘤治疗中取得了初步的成效。但是目前还存在以下问题需要探讨：①SDT杀伤肿瘤细胞的具体机制尚不是很清楚，部分还存在争议；很多研究还局限在体外、体内实验，还没有大型临床试验的开展。②影响SDT抗肿瘤的因素还有很多，如超声的强度、频率、辐照时间等具体参数，以及声敏剂的浓度等，如何确定一个合适的参数尚需探究。③声敏剂的应用还有待进一步研究，需要找出光毒性更小、声敏性更强，与肿瘤细胞结合快，而在正常组织细胞中清除率高、清除速度快的声敏剂。相信随着临床实验的逐步开展，SDT的临床疗效将进一步凸显出来，终有一天它将作为一项治疗肿瘤的独立医疗方法应用于临床。

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高全立(E-mail: gaoquanli1@aliyun.com)

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