妊娠合并血栓性血小板减少性紫癜6例临床治疗分析

孙玉梅 (济南市第五人民医院，济南250022)



妊娠合并血栓性血小板减少性紫癜6例临床治疗分析

孙玉梅
(济南市第五人民医院，济南250022)

目的 总结妊娠合并血栓性血小板减少性紫癜(TTP)的治疗经验。方法 收集妊娠合并TTP患者6例，孕中期发病4例，孕晚期发病2例；就诊时表现为典型五联征3例、二联征6例，治疗过程中均表现为五联征。患者确诊后均采取血浆置换术，直至分娩后1周；置换同时保持电解质和酸碱平衡，待血小板和血红蛋白恢复正常、患者症状缓解后再置换1次。在血浆置换的同时均予以甲泼尼龙60 mg/d口服,病情好转后逐渐减量，并口服泼尼松至少维持3个月。足月后孕中期发病者一律予以剖宫助产，孕晚期发病者1例剖宫助产、1例产钳助产。结果 4例孕妇存活，1例妊娠合并HELLP综合征患者出现多脏器功能衰竭死亡；产出活婴4例，死婴2例。6例患者中除1例母婴均死亡外，其余5例母亲存活，2例胎儿死亡，3例胎儿存活。结论 对妊娠合并TTP患者实施血浆置换疗法配合免疫抑制疗法，并及时终止妊娠可改善母婴预后。

妊娠合并症；血栓性血小板减少性紫癜；血浆置换；免疫抑制剂

血栓性血小板减少性紫癜(TTP)为临床血液病中较为少见的弥漫性微血管血栓-出血综合征[1，2]，年发病率为4～10/100万，临床极为凶险[3]。妊娠合并TTP者占全部TTP患者的10%～30%[4]，若不及时治疗，孕妇病死率将高达70%～80%[5]。2010年5月～2016年3月，我院共收治妊娠合并 TTP患者6例，经多科室配合积极治疗后存活5例。现报告如下。

1 临床资料

收集同期济南市第五人民医院住院治疗的妊娠合并TTP患者6例，年龄25～32岁，均为初次妊娠；急性起病4例，慢性起病2例；孕中期发病4例，孕晚期发病2例。临床症状：①微血管病溶血性贫血：确诊时表现为中重度贫血4例、轻中度贫血2例，疾病发展过程中均逐渐变为重度贫血；外周血液中红细胞破碎比例>1%，3例间接胆红素升高明显。②血小板减少：患者均血小板减少，均有不同程度的出血症状；其中皮肤黏膜出血4例，上消化道出血2例，阴道不规则出血3例，牙龈出血5例，尿道出血或肉眼血尿4例；均未发现脑出血。③神经精神症状：4例发病初期就诊前表现为烦躁焦虑或神情异常，2例就诊过程中出现明显精神行为异常；治疗过程中并发头痛2例，合并癫痫1例，意识异常或模糊5例；患者均行MRI检查，未发现异常。④合并肾脏损害：1例因妊娠出现血尿或因发现尿中泡沫较多就诊，3例起病初期实验室检查即发现肾功能损害，2例治疗过程中逐渐有肾损害；肌酐升高5例，尿中潜血5例，蛋白尿4例。⑤发热：治疗过程中患者均表现有发热症状，体温中位数为38.9 ℃。就诊时表现为典型五联征3例、二联征6例，治疗过程中均表现为五联征，均依据《血液病诊断及疗效标准》[6]确诊为TTP。确诊过程中，2例有慢性贫血病史，4例确诊前有HELLP综合征。排除其他因素所致血小板减少引起的紫癜，如妊娠期血小板减少症、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、再生障碍性贫血、妊娠合并脂肪肝等；1例妊娠合并HELLP综合征患者孕18周出现意识昏迷浑身抽搐，B超显示宫内死胎；先予以降压、解痉、降温等对症处理后,立即予以血浆置换及血液透析，并进行剖宫产引产手术；引产后患者病情突然加重，出现多脏器功能衰竭，于术后次日凌晨突然死亡。其余5例均予以血浆置换术及免疫抑制处理。具体方案：患者确诊后均采取血浆置换术，置换标准为35 mL/kg,1次/d，直至分娩后1周；置换同时保持电解质和酸碱平衡，待血小板和血红蛋白恢复正常、患者症状缓解后再置换1次。在血浆置换的同时均予以甲泼尼龙60 mg/d口服,病情好转后逐渐减量，并口服泼尼松至少维持3个月。足月后孕中期发病者一律予以剖宫助产，孕晚期发病者1例剖宫助产、1例产钳助产；共产出活婴4例、死婴1例，孕妇均存活。

2 讨论

TTP是临床少见的危重病症，病死率较高[7]。其典型症状表现为五联征，但很多患者发病时仅表现为三联征或二联征，且因为缺乏特异性实验室检查指标，给诊断带来一定困难。据统计，国外发病率大约为1/100万；有报道称，我国的发病率为2～8/100万[8]，且呈上升趋势。

TTP发病原因尚不明确，可能与血管性血友病因子(vWF)、血管血友病因子裂解酶(ADAMTS13)、ADAMTS13抗体、妊娠、组织纤溶酶原激活物或药物等有关。其中，vWF是人体正常止血过程中必不可少的成分，可在初期止血过程中介导血小板在其血管损伤内皮下的黏附[8]。如vWF缺乏可导致各种出血性疾病，但vWF长期升高可致血管内皮细胞受损，促进血栓形成。ADAMTS13可将大分子量的 vWF多聚体切割为分子量较小的二聚体或多聚体，从而使机体保持正常的出凝血机制。若编码ADAMTS13的基因发生突变，则易导致 ADAMTS13活性降低；当ADAMTS13 活性降低至一定程度时，血液中将存在大量的vWF 多聚体，从而使血小板广泛聚集形成透明血栓，最终导致TTP的发生[9]。有数据显示，妊娠女性TTP的发病率明显高于非妊娠人群，但妊娠本身并不直接导致TTP发生；妊娠可诱发产生 ADAMTS13抗体，而该抗体则是诱发产生TTP的重要因素。现已证实，ADAMTS13活性降低以及ADAMTS13自身产生的免疫抑制物都有可能导致TTP。

妊娠合并TTP患者虽少见，但母婴存活率极低。因此，一旦怀疑或者被确诊为TTP时，应及时进行治疗。常用的治疗方法如下：①血浆置换疗法:是治疗本病的首选方法，可大大降低TTP患者的病死率。治疗时可选用新鲜血浆、新鲜冷冻血浆或经特殊处理后的血浆进行血浆置换。血浆置换应在诊断后及早进行，如患者合并肾功能受损或者意识障碍时应立即进行。血浆置换的机制可能是清除了血浆中的致病物质如血小板聚集因子、vWF蛋白酶抗体等，也可能是因为抑制vWF释放及抑制内皮细胞凋亡等。目前，血浆置换疗法的推荐剂量为40～60 mL/kg、1次/d；如血小板计数、症状缓解或乳酸脱氢酶恢复正常后可逐渐延长置换时间，直至完全缓解。彭侃夫等[10]采用血浆置换术治疗TTP患者12例，有10例因及时诊断并及时治疗而存活。本组患者全部采用血浆置换疗法治疗，除1例死亡外，其余均存活。②免疫抑制疗法：研究发现，TTP发生与免疫失调有关。免疫抑制疗法可以消除血管内皮炎症损伤，减少血小板被破坏的力度，清除自身ADAMTS13抗体。英国血液病委员会在2003年TTP指南建议中指出，TTP患者都应接受糖皮质激素治疗，并建议静脉冲击甲泼尼龙，连续治疗3 d。但基于国人体质，血浆置换的同时采用常规剂量的糖皮质激素既可提高疗效，又可避免大剂量激素冲击所导致的不良反应。因此，糖皮质激素可以采用强的松龙或泼尼松，推荐剂量为1～2 mg/(kg·d)，但都应在应用血浆置换疗法的前提下配合使用。肖音等[11]采用血浆置换疗法联合大剂量激素治疗TTP患者32例，完全缓解者28例，因脏器功能衰竭者死亡1例。③终止妊娠：当TTP发生于妊娠24周前时，终止妊娠也不能改变病程；但如果孕周较大或血浆置换术无效时，可考虑终止妊娠，此时胎儿尚有可能存活。此外由于TTP容易导致胎儿生长受限和流产，因此应定期监测胎儿宫内发育状况，及时检测评估胎儿和胎盘血供情况。如果出现胎儿窘迫、胎儿生长受限或胎儿已经胎死宫内，则可以在血浆置换改善条件后经阴道分娩，以免手术危及母亲生命。④其他药物：由于TTP是因为血小板聚集导致血栓形成诱发所致，因此抗血小板成为治疗TTP的一个重要手段，常用抗血小板药物如阿司匹林和双嘧达莫、前列环素等。其中，阿司匹林的疗效确切且相对安全，前列环素的安全性有待观察。有研究表明，抗肿瘤药物配合血浆置换疗法有效，常用药物为利妥昔单抗。其治疗TTP的机制是可以与B淋巴细胞上的CD20相结合，发挥溶解特异性B淋巴细胞反应，减少B细胞产生的ADAMTS13抑制性抗体，还可以减少B淋巴细胞去活化T淋巴细胞的抗原的数量，从而对体液和细胞免疫都产生调节作用。但由于抗肿瘤药物对妊娠合并TTP患者胎儿的不良反应不甚明确，故一般不推荐使用。⑤基因治疗：目前导致TTP的ADAMTS13的cDNA 已被成功克隆[12]，故采用基因工程方法可生产大量重组ADAMTS13，从而对TTP患者进行补充治疗，但此法能否成功运用到临床有待进一步研究。

总之，妊娠合并TTP的治疗方案尚未完全统一，一般常采用血浆置换疗法、免疫抑制疗法、防止感染和营养支持等，且主张多学科如产科、血液科、麻醉科、新生儿科分工合作完成，并在重症监护室进行高级生命支持。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.26.020

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