AKAP参与介导β-肾上腺素能受体调控的长QT综合征

胡雨龙，汪和贵，柯永胜

（皖南医学院弋矶山医院心内科，安徽 芜湖 241001）

AKAP参与介导β-肾上腺素能受体调控的长QT综合征

胡雨龙，汪和贵*，柯永胜

（皖南医学院弋矶山医院心内科，安徽 芜湖 241001）

长QT综合征（LQTS）表现为晕厥、抽搐、心脏骤停和心脏猝死，易产生恶性室性心律失常，目前已确立13个基因亚型。诱发原因不同，心电图表现不同，LQTS预后也不相同。心律失常时，交感神经被激活，β-肾上腺素能受体通过cAMP/PKA途径参与调节离子通道蛋白，其磷酸化反应具有时间及空间限制，可能是PKA结合A型激酶锚定蛋白（AKAP）使得反应精确。不同的LQTS亚型可能通过不同的机制最终导致不同的机体变化。

长QT综合征；IKr通道；HERG通道；β-肾上腺素能受体；A型激酶锚定蛋白

长QT综合征（LQTS）是一种心律紊乱的疾病，心脏事件主要发生于中青少年，其症状与年龄、性别及QT间期的延长程度相关，QT间期越长其发生心脏事件的可能性越大、程度越重。β-肾上腺素能受体（β-AR）阻滞剂或应用左侧颈交感神经节切除术通过控制交感神经活性参与治疗，这些表明β-肾上腺素在LQTS的发生发展过程中起着不可或缺的作用［1］。β-肾上腺素的刺激可能促进心律失常的发生。儿茶酚胺通过刺激心肌细胞表面的β-AR，作用于G蛋白偶联受体，激活细胞内一系列的信号转导，进而激发细胞核因子，调控离子通道蛋白的表达。A型激酶锚定蛋白（A-kinase anchoring protein，AKAP）是细胞内的锚定蛋白家族，通过联合各种激酶，使得信号传导更加准确［2］。AKAP类似于一个信号转接体，可能参与调控细胞钾通道、钙通道等，影响信号的传导，从而引起LQTS的发生，如果能得到进一步的证实和认可，那么未来治疗LQTS就不仅仅只针对于β-AR及各种离子通道，亦可通过阻断AKAP来达到控制疾病的目的。本研究结合国内外最新研究将对AKAP是否参与介导β-AR调控LQTS的发生发展过程进行综述。

1 心脏AKAP的生理功能

1.1 AKAP锚定环磷酸腺苷（cAMP）具有时间、空间特异性 心脏动作电位的4个阶段均受到几个潜在的分子组件的影响，如离子通道、调节激酶、磷酸酶、磷酸二酯酶（PDE）。这些分子组件大多通过磷酸化来发挥其相应的作用，在儿茶酚胺的刺激下，心脏动作电位受到影响，离子通道状态发生改变［3］。肾上腺素作用于细胞膜上的受体，通过腺苷酸环化酶（AC）调节细胞内cAMP的浓度。cAMP的浓度升高激活蛋白激酶A（PKA），PKA激活大量参与电活动及收缩功能的底物蛋白，包括KCNQ1通道蛋白、电压门控钙通道蛋白、兰尼丁受体（ryanodine receptor，RyRs）及肌浆网钙泵的抑制蛋白。PKA的激活状态是由2个调节亚基（PKA-R）和2个催化亚基（PKA-C）组成的异形四聚物，cAMP与调节亚基上的2个特定位点连接，导致四聚物的构型发生改变，PKAC因此释放，从而使他们更加活跃。然而仅PKAR和PKA-C这两个亚型不足以调节cAMP信号的复杂性和特殊性。研究表明cAMP并没有弥漫在细胞内，而是有着空间的限制，为了能够在可控的生理状态下调控这些酶的活性，使得反应精确，这种空间限制是由PKA结合AKAP而实现的［4］。

1.2 AKAP参与心脏病理生理的信号转导 AKAP家族由结构各异的蛋白组成，在大量组织中发现AKAP参与介导不同信号级联的复合体的组成［5-9］。由此可见，APAK通过将信号激酶定位于基底物上来简化信号传导，起到一个桥梁连接的作用。AKAP一方面与PKA连接，同时也保证PKA与其上游激活剂包括膜受体、AC及信号终止酶（包括PPDE、磷酸酶）相偶联，另一方面与特异的信号所要作用的底物蛋白相结合，构成了一个AKAP信号转导复合体的关键，除此以外也结合一些其他的激酶、GTP酶及调节蛋白来“丰富”这个多价的信号转导小体。以AKAP为基础的转导复合体在调节生理功能和病理生理中上有着至关重要的作用，例如调节一些生理过程如钙循环、心肌收缩力和动作电位时程以及一些病理情况如心律失常、心肌肥大、心衰以及对缺氧的适应性等［10］。

各种机制所导致的心室扩大和功能失调最终导致心室肌失代偿而无法避免进展为心衰，异常的信号转导在很大程度上影响着心衰的进程。这可能是源于心脏的收缩、节律以及电生理在很大程度上依赖着信号转导，心衰时AKAP-PKA的信号转导系统也发生了很大的改变。

1.3 心脏AKAP参与肾上腺素的调节 β-AR激动在正性变时、正性变力、正性变传导及心肌能量营养代谢方面不可或缺。然而，研究表明心脏β-AR的持续激动会导致心脏功能失调、心律失常、心肌重塑、高血压、心力衰竭、心脏猝死等。当发生心力衰竭时，儿茶酚胺大量分泌，β-AR的系统出现异常。β-AR是一种G蛋白偶联受体，参与调控心肌的电生理及兴奋收缩偶联，其中一些AKAP参与β-AR的下游信号转导。在细胞内，钙离子的改变对心肌电生理及其兴奋收缩有着举足轻重的地位。AKAP7结合PKA，与磷蛋白（PLN）以及Ca2+-ATP酶、SERCA2形成一个复合体，AKAP7复合体与Cav1.2通道α1亚基成孔蛋白C端的一个保守的亮氨酸拉链结构结合，接受β-AR刺激使得钙通道磷酸化，钙通道开放，Ca2+内流明显增加；AKAP5也锚定于经过修饰的Cav1.2通道的拉链结构上，但近来的研究显示去除AKAP7或同时去除AKAP5并不能有效抑制β-AR刺激对Cav1.2通道的上调作用，说明可能存在其他的AKAP参与β-AR刺激对Cav1.2通道的调节。AKAP12和AKAP5直接与β-AR连接以调节其磷酸化状态，在β-AR的刺激下，AKAP12变异的小鼠心肌收缩能力增强，在正常小鼠和AKAP12变异的小鼠之间PKA活性及PKA磷酸化PLB和cTnI却没有变化，但在AKAP12变异的小鼠中的心脏型肌球蛋白结合蛋白 C（cardiac myosin binding protein c，cMyBPC）（一种心肌保护蛋白）Ser-273位点以及热休克蛋白20（Hsp20）明显增强，这表明AKAP12变异的小鼠在应对β-AR的刺激时可能是通过磷酸化cMyBPC或（和）Hsp20来增强心肌收缩性［11］。

2 LQTS

LQTS是一种心律紊乱的疾病，容易诱发尖端扭转型心动过速，心电图上表现为QT间期延长、T波改变。LQTS分为先天性及获得性，其中大部分为先天性LQTS。先天性多为常染色体显性遗传，药物引起的LQTS为获得性LQTS，引起获得性LQTS的药物主要有抗组胺类、抗心律失常以及抗精神疾病类的药物。

LQTS主要由复极化时的钾通道（Iks、Ikr、Iki）导致的异常，目前已确立13个亚型，但以LQTS1、LQTS2、LQTS3最为多见，约占所有类型的90%，但最常见的为LQTS2［12］。对于这三种LQTS的分类源于其编码基因的不同，分别由钾通道的KCNQ1、KCNH2以及钠通道基因SCN5A所编码。有研究通过成像技术发现，KCNQ1和KCNE1集合在一起产生IKs电流，发生于其上的突变会导致LQTS1。研究显示，KCNQ1螺旋C与KCNE1的C末端相连，这种连接对于IKs电流的调节很重要，所有的LQTS突变均破坏了KCNQ1-KCNE1亚基之间的连接［12］。

2.1 LQTS1 KCNQ1螺旋C上的突变导致了钾电流密度以及去极化通道激活的减弱。Harmer等［13］发现发生LQTS1时，KCNQ1有6个突变，A341V/P127T和W248F/W248F对通道交通没有影响；V310I/R594Q有中度影响；T391I/Q530X、A525T/ R518X和A178T/K422fs39X以复合物的形式表达时，严重干扰了通道交通，其中4种突变可能导致临床严重表型。

2.2 LQTS2 LQTS2的致病基因为7号染色体上的KCNH2基因，KCNH2基因编码的HERG蛋白与MiRP1蛋白构成IKr通道，共同完成IKr通道的功能，促进心肌细胞复极化，在动作电位的2、3相起重要作用。IKr通道在很多组织中表达，但在心脏中，参与动作电位的复极化最具特点［14］，发生于HERG上的突变会导致30%～40%的遗传性。在LQTS特别是在一些症状严重的LQTS2表型患者中，常常为Kv11.1功能的完全缺失，Poulsen等［15］的研究显示，HERG孔周区域的突变与症状严重的LQTS表型相关，由于其经常导致Kv11.1的功能完全丧失，其中T613A的缺失就很可能与Kv11.1的功能缺失有关。HERG/IKr回应肾上腺素刺激很复杂，其中包括cAMP直接与通道连接，依赖PKA磷酸化的HERG通道及依赖磷酸化的HERG通道与衔接蛋白14-3-3连接。依赖cAMP/PKA调节的HERG通道的磷酸化程度以及其受刺激时生物功能的表现都由细胞内AKAP调节［16］。离子流减低的HERG通道是药物控制心衰的主要靶点，多用三类抗心律失常药物，如多非利特和胺碘酮［17］。当前，使用HERG通道阻滞剂与心源性猝死的风险增加有关，抗心律失常及非抗心律失常药物是HERG心源性猝死（SCD）的重要原因。相比于抑制HERG通道能力低的药物，抑制HERG通道能力高的药物有较高的SCD的风险［18］。

2.3 LQTS3 LQTS3患者多于休息或睡眠时发病，死亡率多于LQTS1及LQTS2患者，编码快钠通道亚基的基因SCN5A发生突变，引起了较小但持续不灭活的内向钠离子电流，导致平台期内外向电流失衡，平台期延长。通过对LQTS3患者家族的基因检测发现，在合并LQTS3和Brugada综合征（BrS）的患者中SCN5A上携带着一些突变，SCN5A中E1784K、L1786Q的错义突变，在41例E1784K突变的携带者中，93%有LQTS3，22%有BrS，39%有窦房结功能障碍。L1786Q突变位于SCN5A的C末端，在静息电位时失活，因此在快速去极化阶段不能被激活，导致钠离子电流的减少。在LQTS3合并BrS的患者中，有SCN5A L178 6Q的突变若服用C类抗心律失常药物时，可能会掩盖BrS的心电图特征，从而造成漏诊，故建议所有发生SCN5A基因突变的LQTS患者进行钠阻滞剂测试排除BrS［19-20］。

2.4 LQTS4～LQTS13 LQTS4是一种很少见的类型，其突变位于ANK2上，ANK2是一种编码锚定ankyrin-B蛋白（ANKB）的基因，锚定蛋白参与各种离子通道的信号转导，其突变后，导致细胞内Ca2+超负荷并诱导Ca2+从肌浆网释放，触发应答儿茶酚胺刺激的后除极，临床上主要表现为病态窦房结综合征、房颤以及运动诱发的室性心律失常［21］。LQTS5的突变位于KCNE1，其突变导致IKs电流减低，外向电流减少导致复极延长［22］。KCNE2的突变引起LQTS6，KCNE2编码Mink基因相关肽，它能与HERG蛋白共同构成Kv11.1通道，其突变导致IKr减弱，QT间期延长。LQTS7又称Andersen-Tawil综合征，在临床上主要分为AST1和AST2，这两种的临床表现相似，即经典的三联征心律失常伴发QT间期延长、周期性麻痹和多发性骨骼肌畸形。LQTS8又称Timothy综合征，最近的研究显示，Timothy综合征与CaV1.2通道上的一个获得性功能突变有关，突变后的钙通道异常偶联AKAP150，抑制了该通道的失活导致钙离子流增加，延长了动作电位，引起致死性心律失常［23］，Timothy综合征患者表现为多系统累及，包括并指（趾）、孤独症、过小牙、先天性心脏畸形、智力缺陷及面部畸形，伴有严重的QT间期延长时症状最重。在与钠离子通道改变有关的LQTS9、LQTS10、LQTS12中存在小凹蛋白3（CAV3）、SCN4B以及SNTA1基因的突变［21］。β-肾上腺素刺激产生心脏的动作电位，其中需要通过AKAP9（Yotiao） 与IKs通道的 α亚基结合，AKAP9发生突变时导致 LQTS11的发生［24］。LQTS13可能与KCNJ5基因突变有关，KCNJ5编码内向整流钾通道亚单位4蛋白与G蛋白相偶联。

3 AKAP介入β-AR调控的LQTS

3.1 Yotiao KCNQ1的突变可能导致LQTS，KCNQ1的C末端为各种信号蛋白的相互连接提供“场所”，在心脏中Yotiao是AKAP9的剪接变异体，通道周围局部的cAMP被PDE4D3锚定在IKs-Yotiao复合体上，在心肌中PDE4D3调节Iks的基础活动，也可能在肾上腺素刺激下有着重要的作用。AKAP9连接Iks通道复合体和PKA、蛋白磷酸酶1（PP1）、PDE4D3和AC9一起回应β-肾上腺素的刺激［24-25］。Yotiao涉及KCNQ1通道的后磷酸化和变构调节，PKA在Ser43位点上磷酸化Yotiao，这一点被证明对KNCQ1通道的功能至关重要。用丙氨酸替换Ser43不仅破坏了依赖PKA的Yotiao N端的磷酸化，也减弱了KCNQ1通道对cAMP的机能反应，这强调了AKAP的功能重要性。AKAP通过将激酶放在一起，建立一些反馈循环来参与控制cAMP以及IKs通道的可逆性磷酸化，最终调控膜的复极化和心率。

3.2 AKAP5 在其他心肌锚定蛋白中，具有普遍特点的是AKAP5，是一个很受欢迎的的信号蛋白，很多生物分子可与其连接，包括β-AR、AC、L型电压钙通道（Cav1.2、Cav1.3）、PKA、PKC、蛋白磷酸酶等。在各种细胞内AKAP5精细地控制着这些分子伴侣，所以AKAP5是锚定蛋白在局部信号特异性的原型［7］。AKAP5是调节心脏β1-AR的生理及转运的主要成员，最新的研究发现β1-AR调节部分与AKAP5钙调磷酸酶（CaN）连接，敲除AKAP5的小鼠心脏增大，发生心功能不全，干扰心脏β1-AR的再循环；卡维地络能逆转敲除AKAP5小鼠心肌肥大和心功能，提示AKAP5在β-AR信号中起重要作用［26］。AKAP5在交感调控的钙离子瞬变的振幅和频率上也起着关键作用［27］，当Cav1.2发生获得性突变时，可与AKAP5异常耦合，AKAP5锚定于PKA、AC5以及CaN，最终导致LQTS8的发生［28］。在LQTS8中Cav1.2通道的突变最终导致心肌肥大，延迟激活L型钙通道，延长了动作电位时程。

3.3 Gravin Gravin也被称为AKAP12、SSeCKS或AKAP250，是一个高表达于心脏的AKAP，是一个具有多重意义的支架蛋白，能够与PKA、PKC、PDE4D3、钙调蛋白以及β2-AR连接［29］。AKAP5可能参与促进心脏的收缩能力，与其相反，AKAP12会破坏β2-AR的内化及复敏，减弱心肌收缩力。在Guillory等［11］的研究中，在异丙肾上腺素刺激前后，剔除Gravin蛋白的小鼠的心脏收缩能力都明显增加，结果显示Ca2+瞬变改变的缺乏也许是通过2种通道实现的：L型钙通道和（或）通过兰尼丁受体（RyRs）改变内质网钙离子的释放，但具体机制仍然需要进一步研究。AKAP12复合物包括PKC、PP2A和2B、G蛋白偶联受体，具有调控离子通道的功能［30］，也有可能参与对HERG通道的调控。

4 总结与展望

HERG通道可通过位点突变及药物作用而导致致死性心律失常，自发现以来一直为大家所关注，关于HERG通道的生理及机制问题至今都没有得到完全的解决。相比于人们对HERG通道在心脏复极化中的了解程度，交感神经对他的作用是如何产生的却知之甚少。对LQTS的治疗主要是β受体阻滞剂。如果药物仍不能使病情缓解及有使用β受体阻滞剂禁忌证的患者，则需要植入心脏除颤器。β受体阻滞剂特别在LQTS1极为有效，而对LQTS2患者尽管用了β受体阻滞剂，仍有较多致命性心脏事件，在LQTS3患者也报告用β受体阻滞剂常发生主要心脏事件［22］，除此以外β受体阻滞剂的使用会抑制下游的信号转导，使得除HERG以外的其他蛋白也可能受到干扰，作用靶点不够准确。很多治疗心脏或其他的疾病可能会导致LQTS［31］，因此寻找传递β受体作用信号转导的关键蛋白可能成为更加重要的药物作用靶点，对于离子通道突变而引起的遗传性LQTS，无法纠正已经发生的基因突变，破坏可能引起突变通道起作用的信号转导通路可能成为治疗的新希望。一些AKAP（如AKAP5、AKAP12）可能参与肾上腺素介导的离子通道调控，如何截断肾上腺素刺激对HERG的调控，需要进一步研究其中的信号转导具体机制，找到更加准确的作用靶点，为探索心衰发生机制及为将来的治疗提供新的方向，调控AKAP家族蛋白与蛋白之间的联系成为一个很有希望的治疗策略。

［1］张萍.长QT综合征临床分型及意义［J］.中国实用内科杂志，2013，33（1）：13-16.

［2］Sanguinetti MC，Tristani-Firouzi M.hERG potassium channels and cardiac arrhythmia［J］.Nature，2006，440（7083）：463-469.

［3］Soni S，Scholten A，Vos MA，et al.Anchored protein kinase A signalling in cardiac cellular electrophysiology［J］.J Cell Mol Med，2014，18（11）：2135-2146.

［4］Perino A，Ghigo A，Scott JD，et al.Anchoring proteins as regulators of signaling pathways［J］.Circ Res，2012，111（4）：482-492.

［5］Pidoux G，Taskén K.Specificity and spatial dynamics of protein kinase A signaling organized by A-kinase-anchoring proteins［J］. J Mol Endocrinol，2010，44（5）：271-284.

［6］Tröger J，Moutty MC，Skroblin P，et al.A-kinase anchoring proteins as potential drug targets［J］.Br J Pharmacol，2012，166（2）：420-433.

［7］Esseltine JL，Scott JD.AKAP signaling complexes：pointing towards the next generation of therapeutic targets［J］.Trends Pharmacol Sci，2013，34（12）：648-655.

［8］Scott JD，Dessauer CW，Taskén K.Creating order from chaos：cellular regulation by kinase anchoring［J］.Annu Rev Pharmacol Toxicol，2013，53：187-210.

［9］Diviani D，Dodge-Kafka KL，Li J，et al.A-kinase anchoring proteins：scaffolding proteins in the heart［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2011，301（5）：H1742-H1753.

［10］Jones BW，Brunet S，Gilbert ML，et al.Cardiomyocytes from AKAP7 knockout mice respond normally to adrenergic stimulation［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2012，109（42）：17099-17104.

［11］Guillory AN，Yin X，Wijaya CS， et al.Enhanced cardiac function in Gravin mutant mice involves alterations in the βadrenergic receptor signaling cascade［J］.PLoS One，2013，8（9）：e74784.

［12］DvirM，Strulovich R，SachyaniD，etal.Long QTmutationsat the interface between KCNQ1 helix C and KCNE1 disrupt I（KS）regulation by PKA and PIP［J］.J Cell Sci，2014，127（Pt18）：3943-3955.

［13］Harmer SC，Mohal JS，Royal AA，et al.Cellular mechanisms underlying the increased disease severity seen for patients with long QT syndrome caused by compound mutations in KCNQ1［J］.Biochem J，2014，462（1）：133-142.

［14］Melgari D，Zhang Y，El HA，et al.Molecular basis of hERG potassium channel blockade by the class Icantiarrhythmic flecainide［J］.J Mol Cell Cardiol，2015，86：42-53.

［15］Poulsen KL，Hotait M，Calloe K，et al.The Mutation P.T613a in the pore helix of the Kv 11.1 potassium channel is associated with long QT syndrome［J］.Pacing Clin Electrophysiol，2015，38（11）：1304-1309.

［16］LiY，Sroubek J，Krishnan Y，et al.A-kinase anchoring protein targeting of protein kinase A and regulation of HERG channels［J］.J Membr Biol，2008，223（2）：107-116.

［17］Wu CS，Tsai YT，Tsai HJ.Antipsychotic drugs and the risk of ventricular arrhythmia and/or sudden cardiac death：a nationwide case-crossover study［J］.J Am Heart Assoc，2015，4（2）.pii：e001568.

［18］van Noord C，Sturkenboom MC，Straus SM，et al.Noncardiovascular drugs that inhibit hERG-encoded potassium channels and risk of sudden cardiac death［J］.Heart，2011，97（3）：215-220.

［19］Kanters JK，Yuan L，Hedley PL，et al.Flecainide provocation reveals concealed brugada syndrome in a long QT syndrome family with a novel L1786Q mutation in SCN5A［J］.Circ J，2014，78（5）：1136-1143.

［20］Makita N，Behr E，Shimizu W，et al.The E1784K mutation in SCN5A is associated with mixed clinical phenotype of type 3 long QT syndrome［J］.J Clin Invest，2008，118（6）：2219-2229.

［21］Schwartz PJ，Crotti L，Insolia R.Long-QT syndrome：from genetics to management［J］.Circ Arrhythm Electrophysiol，2012，5（4）：868-877.

［22］Harmer SC，Wilson AJ，Aldridge R，et al.Mechanisms of disease pathogenesis in long QT syndrome type 5［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2010，298（2）：C263-C273.

［23］Drum BM，Dixon RE，Yuan C，et al.Cellular mechanisms of ventricular arrhythmias in a mouse model of Timothy syndrome（long QT syndrome 8）［J］.J Mol Cell Cardiol，2014，66：63-71.

［24］Li Y，Chen L，Kass RS，et al.The A-kinase anchoring protein Yotiao facilitates complex formation between adenylyl cyclase type 9 and the IKs potassium channel in heart［J］.J Biol Chem，2012，287（35）：29815-29824.

［25］Dvir M，Peretz A，Haitin Y，et al.Recent molecular insights from mutated IKS channels in cardiac arrhythmia［J］.Curr Opin Pharmacol，2014，15：74-82.

［26］ Li X，Matta SM，Sullivan RD，et al.Carvedilol reverses cardiac insufficiency in AKAP5 knockout mice by normalizing the activities of calcineurin and CaMKII［J］.Cardiovasc Res，2014，104（2）：270-279.

［27］Nichols CB，Rossow CF，Navedo MF，et al.Sympathetic stimulation of adult cardiomyocytes requires association of AKAP5 with a subpopulation of L-type calcium channels［J］. Circ Res，2010，107（6）：747-756.

［28］Cheng EP，Yuan C，Navedo MF，et al.Restoration of normal L-type Ca2+channel function during Timothy syndrome by ablation of an anchoring protein［J］.Circ Res，2011，109（3）：255-261.

［29］Schott MB，Grove B.Receptor-mediated Ca2+and PKC signaling triggers the loss of cortical PKA compartmentalization through the redistribution of gravin［J］.Cell Signal，2013，25（11）：2125-2135.

［30］Wang HY，Tao J，Shumay E，et al.G-Protein-coupled receptor-associated A-kinase anchoring proteins：AKAP79 and AKA P250（gravin）［J］.Eur J Cell Biol，2006，85（7）：643-650.

［31］Isbister GK，Page CB.Drug induced QT prolongation：the measurement and assessment of the QT interval in clinical practice［J］.Br J Clin Pharmacol，2013，76（1）：48-57.

（文敏编辑）

AKAP Protein Involved in the Regulation of β-AR-regulated Long QT Syndrome

HU Yulong，WANG Hegui*，KE Yongsheng

（Deptartment of Cardiology，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

Long QT syndrome（LQTS）may present with syncope，seizures，cardiac arrest and sudden cardiac death，which can result in malignant ventricular arrhythmia.LQTS is divided into 13 subtypes according to different mutations.Different causes and electrocardiogram of LQTS can result in different conditions of prognosis.When arrhythmia occurs，sympathetic nerve is activated，and β adrenergic receptor（β-AR）can regulate ion channel proteins by participating in cAMP/PKA pathway.The phosphorylation reaction of this pathway has temporal and spatial limitation，which might be caused by AKAP-PKA interaction.Different LQTS subtypes may eventually lead to different changes in the body by different mechanisms.

LQTS；IKr channel；HERG channel；β-AR；A-kinase anchoring protein（AKAP）

R541.7

A

1008-2344（2017）01-0053-05

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.01.018

2016-07-28

安徽高校省级自然科学研究重大项目（No.KJ2015ZD40）

汪和贵（1970—），男（汉），副教授，副主任医师，研究方向：心脏起搏与电生理.E-mail：wangheguiqd@sina.com