姜黄素治疗原发性肝癌作用机制研究进展

张丽君，吴 清，张 超

（南华大学附属南华医院消化内科，湖南 衡阳 421000）

姜黄素治疗原发性肝癌作用机制研究进展

张丽君，吴 清，张 超

（南华大学附属南华医院消化内科，湖南 衡阳 421000）

全球每年有50多万人患肝癌，我国占50%以上，并且每年呈显著的上升趋向［1］。当前肝癌的主要治疗手段包括肝部分切除或肝移植，但只有极少数人能顺利进行手术治疗。姜黄素（curcumin）是从姜科姜黄属植物姜黄、郁金的干燥根茎中提取的一种天然有效成分，现将近些年来国内外姜黄素治疗原发性肝癌的研究进展综述如下。

1 姜黄素的特性

姜黄为姜科姜黄属植物，主产于印度、中国等国家。据李时珍《本草纲目》记录，唐朝药学名著《唐本草》就已经有姜黄入药的记载［2］。姜黄素为橙黄色结晶粉末，水溶性差，可溶于甲醇、丙酮、氯仿、DMSO等有机溶剂［3］。具备抗氧化、抗炎、抗动脉粥样硬化、护肝、抗肿瘤、抑制肥胖、抗老年痴呆、神经保护和延迟衰老等作用。1985年，印度学者Kuttan等最先报道姜黄素具备抗肿瘤的生物活性，随后姜黄素的抗癌效应日渐成为国内外的研究热门。大量的体外试验及临床前研究均已证实，姜黄素对包括肝癌在内的多种恶性肿瘤具有抑制作用，如乳腺癌、肺癌、胃癌、黑色素瘤等［4-7］。当前，美国国家癌症研究所将姜黄素列为第3代癌症治疗药物。因为姜黄素的溶解性及稳定性较差，生物利用度较低。为此，现通过剂型改造、使用佐剂、利用姜黄素结构类似物等方法来提高其生物利用度。

2 姜黄素治疗原发性肝癌的作用机制

抑制肝癌细胞生长及增殖。研究表明，姜黄素可通过抑制肝癌细胞生长及增殖，从而达到抗肝癌作用。姜黄素作用于人肝癌 HL-7702 细胞株时，细胞中AMPK 与 p-AMPK 的表达均上调，说明姜黄素可能通过激活AMPK 从而抑制 HL-7702 细胞增殖［8］。除此之外，姜黄素可通过下调 NF-κB p65 mRNA的表达，降低 NF-κB 活性并进一步抑制Hep G2细胞内端粒酶逆转录酶（hTERT）的mRNA 及蛋白质表达，从而导致细胞增殖受阻。且在此基础上进一步证实了姜黄素不仅能够抑制NF-κB 表达，还能进一步影响NF-κB 信号通路下游基因hTERT表达［9］。肝癌细胞增殖、调控的关键在于hTERT的激活［10］。并且在癌变过程hTERT蛋白的表达变化与端粒酶活性升高呈正相关［11］。从而猜测姜黄素是通过对端粒酶调控来介导抑制 Hep G-2细胞的增殖。也有研究报道，姜黄素可降低 Hep G-2 细胞侵袭有关分子 MMP-2 及MMP-9 的表达，继而对肝癌 Hep G-2 细胞的增殖生长具有明显的抑制效应，并且能减弱肝癌细胞的侵袭能力［12］。另外，姜黄素可诱导Egr-1基因的表达来抑制HepG-2 细胞增殖，Egr-1蛋白作为一种转录因子结合到下游p21的表达，增进 p21 的表达，从而参与到姜黄素抑制 Hep G-2 细胞增殖的调控［13］。姜黄素可通过上调细胞间连接蛋白CX43的表达，从而使肝癌细胞出现非凋亡性的细胞死亡，并且使线粒体功能下降从而来有效抑制肿瘤生长［14］。Zamani M等［15］研究者表明，姜黄素可增加长链非编码RNA基因MEG3（肿瘤抑制因子）表达来抑制肝癌细胞的生长。并且，姜黄素还可通过p38信号通路来抑制MHCC97-H细胞增殖和侵袭［16］。

诱导肝癌细胞凋亡。姜黄素可通过多种途径诱导肝癌细胞凋亡，从而达到抗肝癌的作用。ABT-737已被证明是一种抗凋亡蛋白抑制剂，姜黄素通过将肝癌细胞中的ros-ask1-jnk通路的激活，进而增强ABT-737诱导肝癌细胞凋亡作用［17］。在肝癌细胞SNU475中，姜黄素组通过下调 Akt 表达水平，进而使p21WAF1 /CIP1 磷酸化水平降低，上调 p21WAF1 /CIP1 水平，这意味着肿瘤细胞SNU475细胞核内周期蛋白依赖性激酶（ CDK） 的活性受到抑制，对肝癌细胞SNU475生长产生阻滞作用，进而诱导了肿瘤细胞的凋亡［18］。lnc RNA实际具备复杂多样的生物学功能的潜力，参与抑癌/抗肿瘤基因表达及相关信号转导的调节，与多种药物的抗癌机制有密切联系［19］。研究证实，姜黄素可通过介导lnc RNA AK125910 的表达，进而来诱导肝癌细胞凋亡［20］。姜黄素作用于人肝癌细胞株SMMC-7721 后，细胞呈现明显的凋亡趋势，Bax、Caspase 3 的表达显著增加而 Bcl-2和Survivin 的表达显著减少。并且发现，姜黄素可以抑制ERK和p38 MAPK 信号通路、激活人肝癌细胞株 SMMC-7721的 JNK 信号通路，抑制这些信号通路后 Bax、Caspase 3、Bcl-2 和 Survivin 的表达发生变化。这表明通过下调 Survivin、Bcl-2 的表达和通过MAPK信号通路上调 Bax、Caspase 3的表达是姜黄素诱导肝癌细胞凋亡的重要机制之一［21］。Abouzied MM等［22］研究发现，在二乙基亚硝胺（DENA）诱导的小鼠肝癌模型中，姜黄素可减少肿瘤血管生成和下调抗凋亡因子TGF-β和Akt的表达，提高Caspase-3的表达，从而促使肝癌细胞凋亡。研究表明，姜黄素还可以通过浓度依赖的方式诱导MHCC97H 细胞内活性氧（ROS）生成，增加细胞内ROS的生成可激活TLR-4 / MyD-88信号通路，导致caspase-8和caspase-3的激活，最终致使肝癌细胞凋亡。表明作为一种强氧化剂，姜黄素的抗癌作用是通过TLR-4/ MyD-88信号通路诱导肝癌细胞凋亡［23］。

抑制肿瘤血管生成和转移生长。血管生成是肿瘤生长和转移的重要基础，通过抑制肝癌细胞的血管生成和转移生长是治疗肝癌的一种机制之一，其主要通过下调血管生成相关基因的表达有关。PI3K/AKT/mTOR信号传导通路参与介导人肝癌细胞BEL-7402中Cox-2的表达，姜黄素能够通过PI3K/AKT/mTOR信号传导通路抑制Cox-2的表达，进而抑制肿瘤血管的生成［24］。在肿瘤血管的生成过程中环氧合酶2，一种前列腺素（PG）E2合成限速酶，在肝癌中呈现高表达状态［25］，能够辅助产生PGE2，从而刺激血管新生和肿瘤的生长，COX-2是血管生成的启动子，如果能阻滞其启动，就能有效控制肿瘤的生长及转移。众多的研究显示，COX -2在肝癌中存在异常高表达状态，并与肝癌的侵袭转移及患者预后相关。COX-2/PGE2可以调控缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的表达，在肿瘤生长的微环境中，缺氧诱导因子HIF-1α作为血管内皮生长因子（VEGF）的调控因子而存在［26-27］。此外，姜黄素可能通过抑制人肝癌细胞BEL-7402中COX-2 mRNA和蛋白的表达进来抑制肝细胞肿瘤的生长、血管生成和转移［28］。同时，在肝细胞肿瘤中，特异性地抑制COX-2的表达，VEGF和HIF-1α的表达也随之降低，表现出明显的协同作用，这提示姜黄素可能通过COX-2/PGE2/HIF-1α/VEGF途径抑制肿瘤的血管新生。

逆转肝癌细胞多药耐药机制。肿瘤多药耐药（MDR）是导致肿瘤化疗失败的关键因素之一，也是多种肿瘤对化疗药物不敏感的重要因素之一，当前已成为肿瘤化疗的瓶颈，于是，逆转多药耐药和探求新的安全有效药物成为当前肿瘤医治的焦点。研究表明，姜黄素能够通过逆转P糖蛋白（P-gp）、逆转FA/BRCA途径介导、逆转核因子κB介导、逆转细胞凋亡介导肿瘤多药耐药机制。曹仕琼等［29］研究发现，姜黄素能够逆转人肝癌Bel-7402耐药细胞株对5-氟尿嘧啶的多药耐药性，其机制可能与下调MDR1、P-糖蛋白的表达有关。

3 小 结

姜黄素是一种潜在的治疗肝癌的化疗药物，其价格低廉、药效广泛、毒性作用小，并具备抗氧化、抗肿瘤、抗炎及其调控众多信号通路机制等多种生物特性。姜黄素对多种恶性肿瘤具备抑制作用，其较为受学者认可的治疗肝癌的机制主要是抑制肿瘤的生长和增殖、诱导肝癌细胞凋亡、抑制肝癌转移和血管生长、逆转多药耐药机制。但是，姜黄素治疗肝癌的机制研究目前尚处于临床前研究，今后仍需大量的临床试验来进一步证实其抗肿瘤作用。

［1］ WHITE DL，KANWAL F，EL-SERAG HB．Association between nonalcoholic fatty liver disease and risk for hepatocellular cancer，based on systematic review［J］．Clin Gastroentarol Hepatol，2012，10 （12）：1342．

［2］ 李时珍．本草纲目［M］．北京：中国档案出版社，1999：119．

［3］ MUKHERJEE S，ROY M，DEY S，et al． A mechanistic approach for modulation of arsenic toxicity in human lymphocytes by curcumin, an active constituent of medicinal herb Curcuma longa Linn ［J］． J Clin Biochem Nutr,，2007，41（1）：32-42．

［4］ HENDRAYANI SITI-FAUZIAH，AL-KHALAF HU-DA H，A BOUSSEKHRA ABDELILAH ．Curcumin trigger P16-dependant senescence in active breast cancer-associated fibroblasts and suppresses their paracrine procarcinogenic effects［J］．Neoplasia，2013，15（6）：631-640．

［5］ 徐炜，陈清勇，陈方圆，等．LIMK-1/cofilin在姜黄素抑制人肺癌细胞增殖和转移中的作用［J］．实用肿瘤杂志，2014，29（1）：36-40．

［6］ 丁峰，杨夙，王巍，等．姜黄素诱导人胃癌MGC-803细胞凋亡的机制［J］．中国老年学杂志，2012，32（12）：2549-2552．

［7］ 邓辰亮，郑江红，万伟东，等．姜黄素诱导恶性黑色素瘤凋亡及对AIFM2基因表达的影响［J］．长春中医药大学学报，2014，30（1）：9-11．

［8］ 田杰，李慧萍，任配友，等．姜黄素通过激活AMPK抑制人肝癌细胞HL-7702的增殖［J］．中国老年学杂志，2014，34（7）：1897-1898．

［9］ 左清平，张顺芝，刘世坤．姜黄素抑制 NF-κB 信号对人肝癌Hep G2细胞株增殖的影响［J］．中南药学，2015，13（4）：348-351．

［10］ MITSUHIRO N，SATORU K，TARO K ，et al．h TERT-promoter-based tumor-specifi c expression of MCP-1 effectively sensitizes cervical cancer cells to a low dose of cisplatin cancer［J］． Gene Therapy，2004，11（1）：1-7．

［11］ OH BK，KIM H，PARK YN ，et al． High telomerase activity and long telomeres in advanced hepatocellular carcinomas with poor prognosis ［J］．Lab Invest，2008，88（2）：144-152．

［12］ 邱伟，刘阳，曹卫，等．姜黄素抑制肝癌细胞系Hep G2 的增殖、侵袭及其机制［J］．现代肿瘤医学，2015，23（22）：3221-3225．

［13］ 虞游．姜黄素抑制肝癌HepG-2 细胞增殖作用及其机制研究［D］．杭州师范大学，2015．

［14］ TORK OM，KHALEEL EF，ABDELMAQSOUD OM ．Altered Cell to Cell Communication，Autophagy and Mitochondrial Dysfunction in a Model of Hepatocellular Carcinoma: Potential Protective Effects of Curcumin and Stem Cell Therapy［J］．Asian Pac J Cancer Prev． 2015，16（18）：8271-8279．

［15］ ZAMANI M，SADEGHIZADEH M，BEHMANESH M，et al．Dendrosomal curcumin increases expression of the long non-coding RNA gene MEG3 via upregulation of epi-miRs in hepatocellular cancer［J］．Phytomedicine． 2015，22（10）：961-967．

［16］ ZHANG K1, RUI X, YAN X． Curcumin inhibits the proliferation and invasiveness of MHCC97-H cells via p38 signaling pathway［J］．Drug Dev Res． 2014，75 （7）：463-468．

［17］ ZHENG R1，YOU Z2,，JIA J2，et al． Curcumin enhances the antitumor effect of ABT-737 via activation of the ROS-ASK1-JNK pathway in hepatocellular carcinoma cells［J］．Mol Med Rep． 2016，13（2）：1570-1576．

［18］ 王文廉，姬颖华，万立新，等．姜黄素对人肝癌细胞SNU475增殖及凋亡的影响［J］．中药药理与临床，2015，31（4）：47-50．

［19］ ZHANG B，ARUN G，MAO YS ，et al．The lnc RNA is dispensable For mouse development but its transcription plays acisregulatory Role in the adult ［J］．Cell Reports，2012，2（1）：111-123．

［20］ 过忆，周留勇，尤建良，等．姜黄素调控长链非编码RNAAK125910的表达介导肝癌细胞凋亡［J］．南京中医药大学学报，2015，31（3）：254-257．［21］ 李会宣，杨虹，张红兵，等．姜黄素通过 MAPK 信号通路诱导人肝癌 SMMC-7721 细胞凋亡［J］．天然产物研究与开发，2014，26（3）： 329-334．

［22］ ABOUZIED MM，ELTAHIR HM，ABDEL AZIZ MA， et al．Curcumin ameliorate DENA-induced HCC via modulating TGF-β, AKT, and caspase-3 expression in experimental rat model［J］．Tumour Biol． 2015，36（3）：1763-1771．

［23］ LI PM1，LI YL,，LIU B， et al．Curcumin inhibits MHCC97H liver cancer cells by activating ROS/ TLR-4/caspase signaling pathway［J］．Asian Pac J Cancer Prev． 2014，15（5）：2329-2334．

［24］ 李帅帅，孙军． PI3K/AKT/mTOR信号传导通路在姜黄素抑制人肝癌细胞Cox-2表达中的作用［J］．解放军医学杂志，2014，39（1）：30-34．

［25］ 梁熹，胡雅楠，和水祥，等．COX-2与 C/EBP β在人肝细胞肝癌中的表达及其临床意义［J］．世界华人消化杂志，2010，18（28）：3040-3044．

［26］ YU ZY，BAI YN，LUO LX ．Expression of micro RNA-150 targeting vascular endothelial growth factor-A is downregulated under hy-poxia during liver regeneration［J］． Mol Med Rep，2013，8（1）：287-293．

［27］ 郭科军，薛晖，张颐．HIF-1α和 VEGF 在宫颈癌癌变过程中的表达及意义［J］．中国医科大学学报，2008，37（2）：237-239．

［28］ 李帅帅，孙军．姜黄素对人肝癌细胞BEL-7402中环氧合酶★2表达影响的研究［J］．中国医科大学学报，2014，43（3）：222-225．

［29］ 曹仕琼，李萍，尹太勇，等． 姜黄素对人肝癌耐药细胞株 Bel7402/5-FU多药耐药性的逆转作用［J］．世界华人消化杂志，2012，20（2）： 135-139．

R256.495.7

A

1004-2814（2017）02-0209-03

2016-10-10