Ezrin的功能及其与乳腺癌的关系研究*

张 宏，张淑群

西安交通大学第二附属医院肿瘤科(西安710004)



·综 述·

Ezrin的功能及其与乳腺癌的关系研究*

张 宏，张淑群

西安交通大学第二附属医院肿瘤科(西安710004)

Ezrin是ERM(Ezrin-Radxin-Moesin)蛋白家族成员之一，是一种细胞骨架和细胞膜之间的连接蛋白，几乎存在于任何细胞之中。Ezrin具有调控细胞的增殖、运动、黏附以及信号转导等多种功能。Ezrin在乳腺癌中表达水平升高并与其侵袭、转移密切相关，是乳腺癌靶向治疗的重要的潜在靶点。现就Ezrin的功能特点及其与乳腺癌关系的研究进展做一简要综述。

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一。近年来我国女性乳腺癌的发病人数增长较快且呈现出年轻化的特点。复发及转移是乳腺癌患者死亡的主要原因。随着研究的深入，Ezrin在乳腺癌侵袭、转移中的作用越来越受到人们的重视。深入研究Ezrin的功能特点及其促进乳腺癌侵袭、转移的机制对乳腺癌的诊断、治疗具有十分重要的意义。

1 Ezrin概述 Ezrin是一种细胞骨架和细胞膜的连接蛋白，相对分子质量约为82 kD，包括3个重要的结构域：N端为高度保守的球状结构，可与CD44等多种细胞黏附分子相结合；中间为α螺旋结构；C端为F肌动蛋白结合区。Ezrin在正常组织细胞中广泛表达，其在不同组织中的表达水平具有明显的差异。生理情况下，Ezrin在细胞中以两种状态存在：未活化状态和活化状态，处于未活化状态的Ezrin可以通过C端的苏氨酸磷酸化等途径激活，从而在细胞的增殖、黏附、运动以及信号转导等过程中发挥重要作用。

2 Ezrin的生物学功能

2.1 参与细胞形态调节 细胞膜的形态结构主要由细胞骨架来维持，而存在于细胞膜内面的肌动蛋白则是细胞骨架的重要成分，由于细胞膜与肌动蛋白之间并不直接接触，因此需要Ezrin将两者连接起来，从而使细胞的形态可以发生变化，这对细胞的极性、迁移、生存等具有重要意义。此外，Ezrin可将肌动蛋白聚集到细胞膜表面的某些特定部位，以此参与微绒毛、伪足等细胞结构的形成，从而在细胞的吸收、变形、摄食等过程中发挥重要作用。

2.2 参与细胞黏附 正常情况下细胞膜表面存在大量的粘附分子，这些细胞黏附分子需经Ezrin才可与肌动蛋白连接起来，因此Ezrin在细胞与细胞或细胞与细胞外基质之间的黏附连接中具有重要作用。细胞黏附分子与肌动蛋白的连接，对细胞的伸展、移动及分化具有重要意义。E-cadherin是最常见的细胞黏附分子，也是细胞表面复合体的重要组分之一， 与正常细胞相比，肿瘤细胞表面的E-cadherin表达水平降低，使得肿瘤细胞间黏附水平下降，更易发生侵袭和转移[1]。CD44在很多肿瘤中表达水平升高，它可通过Ezrin与肌动蛋白相连，从而提高肿瘤细胞的侵袭和迁移能力。

2.3 参与细胞信号转导 Ezrin生物学功能的发挥离不开其在细胞信号转导过程中的作用。研究发现，Ezrin参与了细胞内多条信号转导通路，比如RhoA信号通路、Fas信号通路和Rac信号通路等。早期的研究大多认为Ezrin是RhoA的下游调控分子，但最新研究表明Ezrin也可以作为上游调控分子通过正反馈机制来调控RhoA的激活[2]。另一个研究较多的是Ezrin与Fas信号通路的关系。Ezrin可介导Fas与细胞骨架成分肌动蛋白的连接，这对Fas途径介导的细胞凋亡至关重要。研究发现，Fas与Ezrin的共定位、Ezrin的磷酸化以及早期获得Fas途径介导的细胞凋亡的敏感性有可能与艾滋病等疾病的发病有一定的关系[3]。除此之外，Ezrin尚可激活Rac信号通路，影响E-cadherin在细胞膜上的正常定位，使细胞与细胞之间的黏附下降，从而促进肿瘤细胞的转移。

2.4 参与细胞周期调控 研究发现细胞因子TNF-α可诱导Rho激酶介导的Ezrin磷酸化，Ezrin活化后可进入细胞核内与cyclin A启动子的细胞周期同源区域抑制元件相结合，从而抑制血管内皮细胞的增生[4]。因此Ezrin可通过抑制cyclin A的转录来调控细胞周期。

3 Ezrin与乳腺癌 Ezrin与乳腺癌的发生、发展、浸润及转移关系密切。研究证实：Ezrin在乳腺癌组织中的表达水平明显升高，其表达与组织学分级、临床分期、淋巴结转移呈正相关，是判断乳腺癌患者预后的重要指标[5]。Li等研究发现：下调Ezrin的表达后，乳腺癌细胞的运动、侵袭能力明显下降[6]。Li等研究发现：趋化因子CC配体5 (Chemokine CC ligand 5，CCL5)可通过诱导Ezrin表达及激活Ezrin来促进乳腺癌细胞的侵袭及转移[7]。Ma等研究发现：表柔比星对乳腺癌细胞侵袭能力的抑制作用与其抑制Ezrin的表达有关[8]。Zheng 等研究发现：雌激素E2促进乳腺癌细胞侵袭、迁移的机制与其可使Ezrin激活有关[9]。此外，Ghaffari 等研究发现：Ezrin在乳腺癌的血管、淋巴管生成中具有重要作用，Ezrin高表达与乳腺癌的淋巴管浸润呈正相关，联合检测Src、Ezrin可对乳腺癌患者发生早期转移的可能性进行评估[10]。CD44在乳腺癌侵袭、转移中的作用尤其是其与Ezrin之间的关系也越来越受到人们的关注。 Ma等研究发现：Ezrin、CD44的共表达是乳腺癌的独立预后因素，可以用来判断乳腺癌患者的预后及其对化疗的敏感性[11]。Babina等研究发现：脂筏可以限制CD44与Ezrin之间的相互作用从而抑制乳腺癌细胞的迁移[12]。此外，Ezrin在乳腺癌细胞多药耐药性中的作用也引起人们的重视。研究发现乳腺癌来源的微粒之所以具有组织选择性，即只对恶性的乳腺细胞才转移抵抗蛋白，与CD44、ERM蛋白家族及细胞骨架动力蛋白有关，这可能是乳腺癌来源的微粒具有多药耐药性的机制之一[13]。因此，Ezrin与乳腺癌的发生发展、侵袭转移、多药耐药性以及化疗敏感性等密切相关，可作为判断乳腺癌转移和预后的重要生物学指标。

4 结 语 综上所述，Ezrin在乳腺癌的发生、发展、侵袭及转移过程中发挥了重要作用。但Ezrin在乳腺癌侵袭、转移过程中的具体作用及详细机制仍有待于进一步研究。相信随着研究的深入，Ezrin的功能特点及其与乳腺癌的关系有望得到更确切的阐明，这将有助于减少乳腺癌的侵袭、转移并改善乳腺癌患者的预后。

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[6] Li Q, Wu M, Wang H,etal. Ezrin silencing by small hairpin RNA reverses metastatic behaviors of human breast cancer cells[J]. Cancer Lett,2008,261(1):55-63.

[7] Li J, Tu Y, Wen J,etal. Role for ezrin in breast cancer cell chemotaxis to CCL5[J]. Oncol Rep,2010,24(4):965-971.

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[10] Ghaffari A, Hoskin V, Szeto A,etal. A novel role for ezrin in breast cancer angio/lymphangiogenesis[J].Breast Cancer Res,2014,16(5):438.

[11] Ma L, Jiang T. Clinical implications of Ezrin and CD44coexpression in breast cancer[J]. Oncol Rep,2013,30(4):1899-1905.

[12] Babina IS, Mcsherry EA, Donatello S,etal. A novel mechanism of regulating breast cancer cell migration via palmitoylation-dependent alterations in the lipid raft affiliation of CD44[J]. Breast Cancer Res,2014,16(1):R19.

[13] Jaiswal R, Luk F, Dalla PV,etal. Breast cancer-derived microparticles display tissue selectivity in the transfer of resistance proteins to cells[J]. PLoS One,2013,8(4):e61515.

(收稿：2016-08-10)

*国家自然科学基金资助项目(81274136)

乳腺肿瘤/病因学 连接蛋白类/代谢 @ Ezrin

R737.9

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.01.062