α1肾上腺素能受体阻滞剂在输尿管下段结石治疗中的应用进展

孙伟，程庆水

α1肾上腺素能受体阻滞剂在输尿管下段结石治疗中的应用进展

孙伟，程庆水*

（皖南医学院弋矶山医院泌尿外科，安徽芜湖241001）

随着人们生活水平的提高，饮食结构的变化，泌尿系统结石已经成为泌尿外科最常见的疾病之一。输尿管结石是其中的一种，其中大多数结石发生在输尿管下段，治疗方法包括等待观察、药物排石治疗、体外冲击波碎石、输尿管镜钬激光碎石术，及输尿管切开取石术等。相对于其他治疗方法，药物排石治疗具有安全、有效、花费较低等优势，其中又以α1肾上腺素能受体阻滞剂为代表，其使用可以明显提高结石的排出率、缩短结石的排出时间、减少止痛剂的使用量。

输尿管下段结石；药物排石治疗；α1肾上腺素能受体阻滞剂

泌尿系统结石是一种慢性疾病，严重影响全球8%～15%人口的健康，可能与地域、性别、年龄、种族和体重指数等因素有关，结石的发生率也在日益增长。泌尿系统结石分为肾结石、输尿管结石、膀胱结石等，男性泌尿系统结石的发生率是女性的3倍以上。而在所有类型的泌尿系统结石中，输尿管结石占20%左右，输尿管下段结石占其中的70%左右［1］。治疗结石的方法有很多，至于选择何种治疗方法，取决于结石的大小、形态、位置、成分、结石阻塞输尿管的情况，及患者就诊时的症状和输尿管的解剖结构等。如今，药物排石治疗（medical expulsive treatment，MET）已经成为治疗结石的一种必备方法，通过药物缓解疼痛、消除输尿管水肿、解除输尿管痉挛、控制感染等，从而有助于结石排出体外［1］。MET治疗中又以α1肾上腺素能受体阻滞剂为代表，其使用可以明显提高结石的排出率、缩短结石的排出时间、减少止痛剂的使用量。本文现将α 1肾上腺素能受体阻滞剂治疗下段输尿管结石的临床研究予以综述。

1 输尿管上的α1肾上腺素能受体的分布情况

输尿管上存在大量的α1肾上腺素能受体，其中在输尿管下段，以α1D亚型所占比重最高，α1肾上腺素能受体在控制输尿管运动方面扮演着重要的角色，可作用于逼尿肌和输尿管平滑肌，促进输尿管平滑肌收缩、输尿管蠕动，进而促进结石的排出。Itoh等［2］采用实时荧光定量RT-PCR及免疫组化方法发现，在输尿管上、中段α1肾上腺素能受体不同亚型的分布情况为：α1D≥α1A＞α1B；而在输尿管下段，其分布情况为：α1D＞α 1A＞α1B。Park等［3］采用免疫组化方法发现，在输尿管上、中段α1D的数量明显高于α1A和α1B（P＜0.05），而在输尿管下段α1D的数量高于α1A和α1B，但差异无统计学意义。谢辉等［4］采用实时荧光定量RT-PCR方法发现，α1肾上腺素能受体的各个亚型广泛地分布在输尿管中下段，从输尿管中段至膀胱壁间段（输尿管由上至下），其不同亚型的mRNA表达逐渐增加，其中又以受体亚型α1D的mRNA表达最多。

2 α1肾上腺素能受体阻滞剂与其他排石药物治疗输尿管下段结石的疗效对比

MET主要是通过缓解输尿管平滑肌痉挛、减轻输尿管水肿、促进输尿管平滑肌的收缩、控制感染等方面，促进输尿管结石自发性排出。MET常用的药物中除α1肾上腺素能受体阻滞剂外，还包括钙离子拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂-5（PED-5）、非甾体抗炎药等，不同的药物在促进排石方面具有不同的机制。

2.1 α1肾上腺素能受体阻滞剂与钙离子拮抗剂的疗效比较α1肾上腺素能受体阻滞剂通过作用于输尿管上的α1受体，促进输尿管平滑肌松弛、输尿管蠕动，从而促进结石的排出。输尿管上有平滑肌细胞，可以感受钙离子浓度的变化，从而对钙离子浓度的变化做出反应，当细胞内钙离子浓度升高时，使输尿管平滑肌收缩；反之，舒张。钙离子拮抗剂可以降低输尿管平滑肌内钙离子浓度，缓解输尿管痉挛，并维持输尿管自身的蠕动频率，从而促进结石排出。Himesh等［5］的一项临床随机试验中，将128例患者随机分成2组，A组口服硝苯地平30 mg/d，B组口服坦洛新0.4 mg/d，持续4周；并且2组同时予以泼尼松龙30 mg/d，口服10 d，并在需要的情况下予以肌肉注射双氯芬酸75 mg/次。4周后，A组结石的排出率为55%，B组为80%（P=0.004）；A组的结石平均排出时间为23 d，B组为9 d（P＜0.01）；A组双氯芬酸的平均注射量为1.19 mg，B组的平均注射量为0.42 mg（P＜0.01）。因此我们可以认为α1肾上腺素能受体阻滞剂坦洛新相对于钙离子拮抗剂硝苯地平来说，能明显提高输尿管下段结石的排出率、缩短结石的排出时间，并且能够明显减少止痛剂的使用量。当然还需更多的试验去证明。2.2α1肾上腺素能受体阻滞剂与PED-5抑制剂疗效比较cAMP及cGMP是细胞内重要的第二信使，作用于输尿管平滑肌，使其舒张，而PED-5使其活性降低。PED-5抑制剂通过抑制酶活性，使输尿管舒张，从而促进结石的排出［6］。在Kumar等［7］的一个临床试验中，将270例患者分成3组，A组口服坦洛新0.4 mg/d，B组口服西洛多辛8 mg/d，C组口服他达拉非10 mg/d，当患者疼痛发作时，口服双氯芬酸50 mg/次。4周后，A组结石排出率为64.4%，B组为83.3%，C组为66.7%，B组高于A、C组（P=0.006和0.016），C组与A组比较差异无统计学意义。3组结石的平均排出时间分别为（16.5±4.6）d、（14.8±3.3）d、（16.2±4.2）d，B组的结石平均排出时间小于A组和C组（（P=0.005和0.013）。和A组、C组肾绞痛发作次数相比（1.70±1.2）（1.60±0.8），B组的发作次数（0.8±0.9）更少（P＜0.01）。在止痛剂的使用量上，B组少于A组和C组（P＜0.01）。在肾绞痛的发作次数和止痛剂的使用量上，C组与A组比较差异无统计学意义。因此可以得出：高选择性的α1肾上腺素能受体阻滞剂（西洛多辛）相对于PED-5（他达拉非）来说，能明显地提高输尿管下段结石的排出率，缩短结石的排出时间，并且能够明显减少止痛剂的使用量。而且Jayant等［8］通过研究得出坦洛新与他达拉非联合使用，更加有助于输尿管下段结石的排出。也有研究发现，坦洛新与他达拉非联合使用相对于单独使用坦洛新并不能明显提高结石的排出率和缩短结石的排出时间［9］。

2.3 α1肾上腺素能受体阻滞剂与非甾体抗炎药的疗效比较输尿管结石会引起梗阻，刺激局部合成和分泌前列腺素，导致输尿管平滑肌的痉挛，从而加重梗阻情况。非甾体抗炎药通过抑制前列腺素的合成，减弱输尿管蠕动，减轻输尿管水肿，从而起到良好的镇痛效果。Glina等［10］通过系统回顾和Meta分析评估α1肾上腺素能受体阻滞剂在治疗儿童输尿管下段结石中的疗效，共纳入145例患者，其中试验组76例，使用α1肾上腺素能受体阻滞剂，而对照组69例，使用非甾体抗炎药（布洛芬）。通过分析得出α1肾上腺素能受体阻滞剂相对于非甾体抗炎药来说能够明显地提高结石的排出率及缩短结石的排出时间。Erturhan等［11］的临床试验研究发现，相对于布洛芬来说，多沙唑嗪能够明显地提高结石的排出率及缩短结石的排出时间。Mokhless等［12］的前瞻性的随机研究发现，相对于布洛芬来说，坦洛新能够明显地提高结石的排出率及缩短结石的排出时间。Aydogdu等［13］的临床试验研究发现，多沙唑嗪和布洛芬在促进结石排出方面差异无统计学意义。虽然少量的研究认为两者没有区别，但大量的研究认为相对于单独使用非甾体抗炎药（布洛芬），再使用α1肾上腺素能受体阻滞剂，能提高输尿管结石的排出率、缩短的结石排出时间，但由于样本量不够充分，故还需继续完善相关研究，来提高结论的可信性。

2.4 不同α1肾上腺素能受体阻滞剂之间的疗效比较目前，临床上常用的α1肾上腺素能受体阻滞剂包括非选择性α1受体阻滞剂，如酚苄明、哌唑嗪；选择性α1受体阻滞剂，如阿夫唑嗪；高选择性α1受体阻滞剂，如坦洛新、西洛多辛。我国临床上常用坦洛新。Elgalaly等［14］的一项前瞻性随机研究将115例患者随机分成2组，A组服用西洛多辛8 mg/d，B组服用坦洛新0.4 mg/d，4周后A组结石排出率（83%）高于B组（57%）（P= 0.007），同样，在结石的排出时间和止痛剂的使用情况方面，A组与B组比较差异均有统计学意义。Imperatore等［15］通过研究得出，对于＜10 mm的远端输尿管结石，西洛多辛和坦洛新作为MET的治疗药物，结石的排出率分别为88%和82%，差异无统计学意义。然而Gupta等［16］通过随机双盲试验发现，A组使用坦洛新0.4 mg/d，B组使用西洛多辛8 mg/d，结石的排出率分别为58%和82%（P=0.008）。因此可以认为西洛多辛和坦洛新均具有明显的排石效果。西洛多辛和坦洛新在结石排出率、排石时间和止痛剂的使用情况方面，多数研究认为西洛多辛优于坦洛新，但有部分研究认为两者没有区别，Liu等［17］认为阿夫唑嗪作为排石药物和其他药物相比有明显的促进结石排出的作用，但和坦洛新相比，无明显的促进作用。Reddy［18］比较50例服用坦索罗辛和50例服用阿夫唑嗪排石的患者，未发现2种药物结石排出率的差异。

3 α1肾上腺素能受体阻滞剂与体外冲击波碎石（ESW L）的联合使用

α1肾上腺素能受体阻滞剂可以单独作为排石药物去治疗输尿管下段结石，同样也可以与ESWL联合使用，共同促进结石的排出。Park等［19］的一项前瞻性随机控制试验中，将88例ESWL术后患者分成2组，试验组44例（服用坦洛新0.2 mg/ d），对照组44例（不服用药物），患者在必要时可以服用醋氯芬酸100 mg以缓解疼痛，并要求患者大量饮水（1.5～2.0 L/d）。3周后，试验组的结石排出率为84.1%，而对照组仅为65.9%（P= 0.049）；试验组结石的平均排出时间为10.0 d，而对照组为13.2 d（P=0.012）。但是在止痛剂的使用量和疼痛分级上差异无统计学意义。Chen等［20］经过系统回顾及分析认为坦洛新联合ESWL可以明显提高结石的排出率及缩短结石的排出时间。

4 α1肾上腺素能受体阻滞剂的不良反应

α1肾上腺素能受体主要分布在中枢神经、周围血管、前列腺、尿道、输尿管、输精管等。故α1肾上腺素能受体阻滞剂在作用于输尿管，促进排石的同时，也会作用于其他靶器官，产生体位性低血压、头疼、逆行射精、眩晕等不良反应。Ibrahim等［21］通过临床试验发现，其中服用坦洛新的40例患者中有5例患者出现不良反应，服用阿夫唑嗪的40例患者中有6例患者出现不良反应，但11例患者出现的不良反应均比较温和，不需要停药，可以继续完成治疗。Zaytoun等［22］通过临床试验发现，在服用坦洛新组的患者（共50例）中有16%患者出现体位性低血压，2%患者出现逆行射精。El Said等［23］研究中纳入28例服用阿夫唑嗪排石患者和安慰剂对比发现，阿夫唑嗪组患者仅出现非常轻微的头晕和体位性低血压症状。故可以认为高选择性的α1肾上腺素能受体阻滞剂的使用，可能使部分患者出现不良反应，但患者可以忍受，不影响患者的正常生活。

5 小结

α1肾上腺素受体阻滞剂，作为治疗输尿管结石的首选药物，是安全、有效的。相对于等待观察，使用α1受体阻滞剂是更为积极、更有助于帮助患者解除病痛的一种方法；而相对于ESWL、输尿管镜钬激光碎石术或输尿管切开取石术等侵袭性治疗方法，使用α1肾上腺素受体阻滞剂对于患者来说，创伤更小，更为经济。但如果MET无效，患者还需选择更为有效的治疗方案。

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A p p l i c a t i o no f α1A d r e n e r g i c Re c e p t o r Bl o c k e r s i nt h e T r e a t me n t o f Lo w e r U r e t e r a l St o n e s

SUN Wei，CHENG Qingshui*
（Department of Urology，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

With the improvement of the human condition and environment，urinary stones has become one of the most common diseases in urinary system.And the most urinary stones often occur at the lower ureter.As the technology advanced，we can treat urinary stones by medical expulsive treatment（MET），extracorporeal shock wave lithotripsy，surgery therapy.Compared to other methods of treatment，MET has safe，effective，low cost and other advantages.As one of MET，α1 adrenergic receptor blocker can significantly improve stone expulsion rate，shorten the stones discharge time，reduce the use of analgesics.Now we summary the application of α1 adrenergic receptor blocker in the treatment of lower ureteral stones.

lower ureteral stones；medical expulsive treatment；α1 adrenergic receptor blocker

R693.4

A

1008-2344（2017）02-0159-04

2016-08-09

（文敏编辑）

程庆水（1970—），男（汉），副主任医师，研究生导师，研究方向：膀胱结石.E-mail：chengqingshui@126.com

d o i：10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.02.027