影响婴幼儿肠道微生物定植的相关因素的研究进展

周燕，张士发

影响婴幼儿肠道微生物定植的相关因素的研究进展

周燕，张士发*

（皖南医学院弋矶山医院儿科，安徽芜湖241001）

婴幼儿肠道微生物菌群的形成从胎儿期开始延续到2～3岁，是个动态过程。早期肠道微生物与宿主间的相关作用对人类健康发育及新陈代谢具有重要作用。遗传、环境、胎龄、分娩方式、喂养方式、断奶、使用抗生素、益生菌等都可影响肠道微生物定植。

肠道微生物；菌群定植；婴幼儿

婴幼儿肠道微生物群的形成是一个复杂的动态演替的过程［1］。新生儿肠道菌群定植过程中，开始定植的细菌为需氧菌与兼性厌氧菌，包括大肠埃希菌、葡萄球菌、链球菌、肠球菌、肠杆菌［1］。这些细菌消耗肠道内氧气，为双歧杆菌、拟杆菌、梭状芽孢杆菌等厌氧菌创造缺氧环境［1］。2～3岁后肠道微生物群和成年人相似，具有较高稳定性和多样性，而1岁前婴儿肠道微生物群多样性低、稳定性差、个体差异大，极易受到各种因素的影响而发生改变［1-2］。本文从胎儿期、出生时、出生后3个时期影响婴幼儿菌群定植的相关因素进行综述。

1 胎儿期

1.1 孕妇肥胖和饮食孕妇肥胖、饮食可影响肠道微生物菌群，并且影响新生儿肠道微生物的定植［3-4］。Collado等［5］研究表明，相对于体重正常母亲的婴幼儿，母亲肥胖的婴幼儿在出生后1个月时肠道内拟杆菌属-普雷沃菌数量较少，在6月龄时溶组织梭菌数量较多。Laursen等［6］研究显示，孕妇肥胖本身并不影响肠道微生物群的总体构成，孕妇高脂肪饮食可改变新生儿肠道微生物群，这种改变可持续4～6周。Gohir等［7］给予怀孕小鼠喂食高脂肪食物后，其妊娠晚期肠道微生物群明显不同于正常喂养的小鼠，表明孕妇妊娠期饮食可影响肠道微生物群。孕妇肥胖可能通过垂直传播或者家庭饮食习惯影响新生儿肠道微生物群［6］，但相关机制还不明确，需进一步研究。

1.2 遗传对动物和人类的相关研究支持遗传因素可影响婴幼儿肠道微生物群。通过比较同卵双胞胎、异卵双胞胎、普通胎儿间的肠道微生物，发现同卵双胞胎的肠道菌群相似度高于异卵双胞胎和普通胎儿［8］。Murphy等［9］研究3例三胞胎（一对同卵双胞胎和一个异卵胎儿）的肠道微生物组成时，发现生后1个月内，同卵双胞胎间的肠道微生物群相似度很高，与异卵胎儿的肠道微生物群差别很大；但随着抗生素的使用，2个月后这种差异逐渐缩小，1岁后三胞胎间肠道微生物群基本无差异。为明确哪些基因在肠道菌群遗传中起决定

作用，Goodrich等［10］通过检测1 126对双胞胎粪便中945种微生物，发现8.8%肠道微生物群均有遗传性，包括Christensenellaceae的细菌家族、甲烷杆菌属、放线菌属、梭菌科、消化球菌科，其中Christensenellaceae的细菌家族具有高度遗传性，但这些肠道微生物的遗传稳定性不高。这些研究结果表明宿主遗传在胎儿期和婴儿早期影响肠道微生物群的组成。

1.3 宫内接触近年研究证实，在孕妇胎盘、羊水和新生儿胎粪中存在微生物，且这些肠道微生物主要为大肠杆菌属、明串珠菌属［11］。虽然无法排除检测样本有无污染，但动物实验和临床试验都表明肠道微生物可由孕妇传递给胎儿［12］。Jiménez等［13］给孕鼠口服接种基因标记的肠球菌后，在孕鼠羊水和经剖宫产的仔鼠胎粪中检测到这种基因标记的肠球菌，而在未接种肠球菌的孕鼠的仔鼠胎粪中未检出此细菌。Collado等［14］为确保无菌取样，通过对选择性剖宫产的足月妊娠孕妇的研究发现，胎盘和羊水中存在微生物群，且胎盘和羊水中的微生物群特征与新生儿胎粪中微生物群具有一致性。

1.4 孕妇分娩前使用抗生素使用抗生素可影响孕妇自身及婴幼儿的微生物群定植［15］。一项对768例孕妇进行的前瞻性队列研究表明，孕妇口服治疗尿路感染的抗生素后，阴道微生物群中的葡萄球菌属明显增多；口服治疗呼吸道感染的抗生素后，妊娠晚期大肠杆菌属明显增多［16］。妊娠期使用抗生素（阿奇霉素、阿莫西林、头孢克洛）后肠道微生物群中的变形菌门增加，而厚壁菌门减少［17］。产妇分娩期使用抗生素治疗后，3月龄婴幼儿的肠道菌群结构明显改变，拟杆菌属和Parabacteroides减少，肠球菌属和梭菌属增多［18］。Aloisio等［19］研究B组链球菌阳性的产妇在分娩期预防性使用抗生素对经阴道分娩的新生儿肠道菌群定植的影响时发现，与分娩期未预防性使用抗生素相比，分娩期预防性使用抗生素显著减少7日龄婴儿肠道内双歧杆菌的数量。

1.5 孕妇食用益生菌食用益生菌可影响婴幼儿早期的菌群定植。坦桑尼亚的孕妇自妊娠中期开始至分娩后1周持续食用含鼠李糖乳杆菌的酸奶后，孕妇自身口腔、肠道、阴道内的肠道菌群未见改变，但新生儿粪便中双歧杆菌明显增多，肠杆菌明显减少［20］。Dotterud等［21］研究也证实，孕妇妊娠晚期食用含乳酸杆菌、双歧杆菌的乳制品后，婴幼儿出生后第10天和3月龄时乳酸杆菌明显增多；但在1岁和2岁时，与母亲未食用益生菌的婴幼儿相比，肠道微生物中乳酸杆菌的含量差异无统计学意义。

2 出生时

2.1 分娩方式经阴道分娩的新生儿定植的肠道菌群主要源于其母亲的产道及外周的细菌；而对于剖宫产分娩的新生儿，医院环境、医护人员、其母亲皮肤上的微生物在其肠道菌群定植过程中起重要的作用。Lee等［22］研究发现，在出生后第1天和第3天，经阴道分娩的新生儿的肠道微生物的多样性明显多于剖宫产分娩的新生儿。但Gosalbes等［23］研究显示，分娩方式对新生儿胎粪中的微生物群无明显影响。最近一项系统评价研究表明，剖宫产分娩的新生儿从出生至3月龄，其肠道微生物中的放线菌门和拟杆菌门的菌群数量和多样性减少，但厚壁菌门的菌群数量和多样性增多；随着年龄的增长，分娩方式对6月至1岁婴幼儿肠道内双歧杆菌属、拟杆菌属、梭状芽孢杆菌属、乳酸菌属的菌群多样性影响逐渐变小［24］。Dominguez-Bello等［25］发现剖宫产分娩的新生儿接触母亲阴道分泌物后，其肠道、口腔、皮肤上的微生物类似于经阴道分娩的新生儿，尤其在新生儿期，表明剖宫产分娩的婴幼儿的微生物群在一定程度上可移植母亲阴道的微生物进行修复。

2.2 胎龄胎龄是另一个影响婴幼儿肠道菌群定植的因素。Arboleya等［26］研究发现，早产儿生后第2天，粪便中厚壁菌门比例显著增高，拟杆菌门明显减少；1月龄时，变形菌门显著增多，放线菌门明显减少。随日龄增长，梭菌属和拟杆菌属增多，葡萄球菌属和嗜血杆菌属减少［27］。另外，大肠杆菌、肠球菌、链球菌、葡萄球菌、克雷伯菌等隐性致病微生物更多见于早产儿［28］。医院环境中的菌群差异、抗生素的使用、母乳喂养时间延迟、母乳中寡聚糖吸收不良等都可影响早产儿肠道菌群定植［29］。

3 出生后

3.1 喂养方式母乳喂养和配方奶喂养的婴幼儿肠道微生物群的组成结构存在明显不同［30］。母乳中含大量的微生物，主要为葡萄球菌属、链球菌属、乳杆菌属、双歧杆菌属［31］。1月龄时，相比于母乳喂养的婴幼儿，配方奶喂养的婴幼儿定植的更多的是大肠杆菌、艰难梭菌、乳酸杆菌；3月龄时，母乳喂养的婴幼儿粪便微生物绝大多数是拟杆菌门（主要为拟杆菌属），而配方奶喂养的婴幼儿粪便微生物更多的是厚壁菌门［30］。活菌和低聚糖的含量不同可能是2种喂养方式导致婴幼儿肠道菌群存在差异的部分原因。母乳含有大量结构多样的低聚糖，婴幼儿肠道微生物中的双歧杆菌属、乳杆菌属、拟杆菌属等可将低聚糖降解成小分子糖，为自身的生命活动提供更多的能量，进而成为优势菌群；链球菌、葡萄球菌、肠球菌等微生物可糖酵解剩余的小分子糖［32］。

3.2 断奶婴幼儿断奶后，拟杆菌属、嗜胆菌属、梭菌属、丁酸弧菌属等肠道微生物的种类明显增多，并过度到成年人样肠道微生物群［32］。添加辅食后肠道微生物群的改变呈饮食相关性。在添加辅食之前，西方和非洲婴幼儿肠道微生物群主要受母乳喂养的影响，具有类似的双歧杆菌属的优势菌群；而添加辅食后，因添加辅食的不同，肠道微生物群出现地域差异［33］。相比于食用高蛋白、高脂、高糖、低纤维食物的意大利儿童，食用低脂、低蛋白、高纤维食物的非洲婴幼儿肠道微生物群主要为拟杆菌门，很少为厚壁菌门［33］。Bergström等［34］对丹麦330名婴幼儿肠道菌群的研究也证实，婴幼儿添加辅食后，9～18月龄为肠道微生物群改变最明显时期，表现为双歧杆菌属、乳杆菌属减少，厚壁菌门增多。

3.3 食用益生元和益生菌相比于未食用益生菌的婴幼儿，食用罗伊乳杆菌DSM 17938的婴幼儿，革兰阴性厌氧菌明显减少，革兰阳性厌氧菌增多；而未食用益生菌的婴幼儿肠道内肠杆菌和肠球菌明显增多［35］。Simone等［36］研究证实，短双歧杆菌B632可抑制婴幼儿肠道内肠杆菌的繁殖。母乳中除含有益生菌外，还含有大量结构多样的低聚糖，配方奶添加益生元后可替代母乳低聚糖的益生元作用。研究显示，相比于单纯配方奶喂养，配方乳添加短链半乳寡聚糖或半乳寡聚糖加长链低聚果糖（9︰1）的混合物后，婴幼儿粪便pH值降低，乳酸杆菌和双歧杆菌数量增多，表明益生元具备母乳低聚糖的部分活性［37］。然而，益生元调节肠道微生物的具体作用机制还不明确。

3.4 使用抗生素早产儿使用抗生素后，肠道微生物群明显改变，多样性减少［38］。抗生素对肠道微生物群的影响程度取决于抗生素的种类、剂量、用药时间以及给药途径［38］。Dardas等［39］研究抗生素用药时间长短对肠道微生物群的影响时，发现使用抗生素7～10 d的新生儿，在10日龄时，肠道菌群多样性降低，主要为厚壁菌门和拟杆菌门；1月龄时，与仅使用2 d抗生素的新生儿相比，肠道菌群多样性差异无统计学意义，变形菌门和放线菌门增多［39］。Fouhy等［40］以停用4周抗生素的婴幼儿作为对照组，使用氨苄青霉素和庆大霉素治疗的婴幼儿在48 h内定植的变形菌更多，而放线菌和乳酸菌较少；到第8周时，放线菌和乳酸菌的数量增加至对照组同等水平，而变形菌未见减少。

综上所述，遗传、环境、胎龄、分娩方式、喂养方式、断奶、使用抗生素、益生菌等都可影响婴幼儿肠道微生物的定植，但其具体机制尚不明确。现研究表明早期肠道微生物的定植会对婴幼儿消化系统、免疫系统、神经系统及生长发育产生巨大影响。因此，继续对相关因素如何影响婴幼儿肠道微生物定植做进一步研究是必要的。

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Re s e a r c h Pr o g r e s s o f t h e Re l a t e d Fa c t o r s In f l u e n c i n g t h e In f a n t G u t M i c r o b i a l Co l o n i z a t i o n

ZHOU Yan，ZHANG Shifa*
（Department of Pediatrics，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

Development of the infant gut microbiota is a dynamic process that begins prenatally and continues during the first two to three years of life.Interactions between the commensal bacteria and the host in the early postnatal period are important for metabolism and healthy development of human.There are many factors，such as host genetics，environmental factors，gestational age，mode of delivery，diet，weaning，antibiotic use and probiotics，can influence microbial colonization in infants.

gut microbiota；microbial colonization；infant

R333.3

A

1008-2344（2017）02-0171-04

2016-08-04

（文敏编辑）

张士发（1967—），男（汉），主任医师，研究方向：新生儿学.E-mail：wuhuzhangsf@163.com

d o i：10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.02.030