血糖波动与糖尿病慢性并发症的关系

王晓薇

(复旦大学附属中山医院青浦分院老年科，上海 201700)

血糖波动与糖尿病慢性并发症的关系

王晓薇

(复旦大学附属中山医院青浦分院老年科，上海 201700)

糖尿病慢性并发症致残率和致死率比较高，是糖尿病患者损伤的重要因素。目前糖尿病并发症的发生机制尚不明确，临床研究表明血糖波动与该疾病的并发症具有相关性，平稳血糖浓度可以降低并发症的概率，因此本文对两者关系进行综述。

血糖波动；糖尿病；慢性并发症

人类对糖尿病的认知符合“争论-探索-认知”这一螺旋式上升的特点。英国为了探究糖尿病的发病机制，开展了诸如前瞻性糖尿病研究等一系列大型临床研究，表明糖化血红蛋白(HbA1C)作为衡量血糖浓度的标准，其水平与糖尿病慢性并发症呈正相关性。该研究结果奠定了把HbA1C成为血糖控制金标准的地位，但并不能反映血糖波动的情况，而血糖波动也与糖尿病的血管病变密切相关，临床医生在实际操作中也会遇到类似这样的疑惑：患者血糖浓度并不是特别高，但却很早就出现慢性并发症。进一步研究表明糖尿病慢性并发症与血糖波动也密切相关[1，2]。本文就血糖波动与糖尿病并发症的相关性做一综述。

1 血糖波动的研究

1.1血糖波动的原因波动是动物体内在正常代谢过程中普遍存在的一种生命现象，正如血压一样，人体内的血糖浓度伴随着机体状态，也处于不断的波动之中。血糖波动指的是在一定周期内机体的血糖水平在最大值和最小值之间波动的非稳定状态。一定周期既可以是一天之内，也可以是一段较长的时间(周间或月间)。其中1天之内的血糖波动包含用餐因素和非用餐因素。正常生理状态下，由于进食或精神状态以及代谢水平的作用下，血糖水平在一天之内并不是恒定的，但由于机体自身复杂且精确的神经内分泌调节系统，保证了血糖波动的范围比较小。糖尿病患者血糖波动明显加大，由于其调节机制受损，与正常状态相比，患者餐后血糖的变异度较大。临床上糖尿病患者血糖波动的主要原因是低血糖和餐后高血糖。

1.2血糖波动的衡量标准虽然临床上用HbA1C来衡量血糖水平，但是目前对于血糖波动的统一衡量量化指标尚未明确。虽然临床是使用标准差法和平均幅度法来测量血糖波动，但均存在一定的不足。标准差法简单且常用，通过测定不同时点的血糖值，反映血糖水平的离散程度，其缺点是不能区分血糖波动的详细情况，既无法区分低血糖波动和高血糖波动，也不能识别细微的和主要的血糖波动。平均幅度法一般应用于患者大于1个标准差的情况，适用于进餐相关的血糖波动幅度，但其缺点是无法衡量血糖波动的速率[3]。

2 糖尿病慢性并发症的相关研究

糖尿病并发症多为慢性且隐匿发展，因此多不被重视，当诊断慢性并发症时，相应的组织器官已发生不可逆损伤，导致机体致残和死亡，其中最常见的糖尿病慢性并发症有肾脏病变、视网膜病变、周围血管病变和大血管病变[4]。

2.1糖尿病并发症影响因素唐伦艳[5]探索影响2型糖尿病(T2DM)患者慢性并发症的因素，结果表明这些因素包括血压、病程、糖化血红蛋白、年龄、腰臀比、血糖值和总胆固醇。不同的因素对并发症的影响程度是不同的，其中腰臀比、血压、病程和糖化血红蛋白与肾病关联性较大；患者的血糖值、病程、糖化血红蛋白和总胆固醇与视网膜病变关系密切；年龄、病程、血糖值和总胆固醇与周围血管病变相关性较大；腰臀比、年龄、血糖值和总胆固醇与患者大血管病变并发症相关性较大。

2.2糖尿病慢性并发症的发病机制目前对慢性糖尿病并发症的发病机制尚不清楚，现代研究提出了可能存在的机制，如：①血糖升高可以出现高灌注，使肾小球处于高滤过状态，长期毛细血管壁压力增高导致肾小球上皮细胞脱落及蛋白滤过增加，进而发生系膜细胞扩张及基质增生，最终导致肾小球硬化发生[6]。②长期的高血糖可以损伤视网膜毛细血管内皮细胞，使其失去正常屏障作用，进而发生渗漏而出现组织水肿及毛细血管闭塞，导致视网膜血液供应障碍；病变时间延长可导致新生血管形成而发生增殖性玻璃体视网膜病变(7)。③T2DM患者存在胰岛素分泌不足及胰岛素抵抗，机体多存在糖、蛋白质和脂代谢紊乱，进而导致长期的高血糖、血管内皮细胞损伤、血液黏稠度升高及血小板功能异常等[8]，这些变化均直接或间接参与动脉粥样硬化的发生，最终导致心脑血管疾病的发生。因此，糖尿病慢性并发症的预防是临床研究的重点，且现代研究表明，波动性高血糖相较于持续性高血糖更能增加糖尿病患者并发症的发生率。

3 血糖波动对糖尿病并发症的影响

3.1血糖波动对外周血管病变的影响与血糖波动相关的体外基础研究：Liao等[12]发现分别以正常葡萄糖浓度(5.5 mmol/L)、波动性高血糖(5.5或20.0 mmol/L)与恒定高浓度葡萄糖(20.0 mmol/L)体外培养人脐静脉内皮细胞，结果发现波动性高糖组一氧化氮浓度明显低于正常组和恒定高糖组，而波动性高糖组，恒定高糖组磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、蛋白激酶B(PKB)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的mRNA及蛋白表达水平均较正常组下调，而波动性高血糖组又低于恒定高糖组。这是因为当培养液中的葡萄糖浓度快速降低时，可以导致毛细血管外膜细胞皱缩、细胞核聚集以及核内DNA的断裂，最终导致细胞活力的消失。细胞外葡萄糖浓度的提高可以影响小管间质细胞生长及发育，进一步影响胶原的生成以及细胞因子的分泌。表明波动性高血糖相比较于恒定性高血糖，对血管内皮细胞的损伤效应更强，从而增加周围血管病变的发生率[13]。

3.2血糖波动对大血管病变的影响一项[14]通过测定T2DM稳定患者和T2DM波动患者中的血液黏附分子的研究发现血糖波动较大的患者较稳定组患者血清中P选择素的水平明显升高，其他炎症因子也有升高趋势，比如细胞间黏附分子-1、E-选择素以及血管细胞黏附分子-1等。研究表明黏附分子能够诱导心血管疾病的发病，尤其是血清中P物质的含量，是评价人体血管内皮细胞形态和功能的依据。Temelkova-Kurktschev 等[15]研究582例40～70岁患者的血糖波动与颈动脉内膜中层厚度的相关性，发现只有当血糖水平波动较大时，颈动脉内膜中层厚度与血糖峰值呈正相关。负荷后血糖峰值增加使颈动脉内膜中层厚度进展的危险达150%，波动性高血糖加重血管损害。

波动性高血糖与持续性高血糖状态相比，除了更容易导致遗传易感性之外，对血管的损害更严重。研究显示血糖波动通过不同的机制产生线粒体活性氧簇(ROS)，诱导机体的氧化应激反应，激活NF-kB等一系列因子，启动并调节炎性因子的转录功能，介导血管内皮细胞组织的损伤，造成其结构与功能障碍，从而促进动脉粥样硬化的发生发展，导致糖尿病并发症的发生和发展。氧化应激是机体或细胞内以氧自由基为代表的氧化性物质的产生与消除平衡失调，或因外源性氧化物质在细胞内蓄积而引发氧化反应的状态[16，17]。氧化应激在糖尿病并发症的发生发展中发挥着重要作用，研究表明氧化应激是慢性并发症的共同中介。Monnier等[18]利用动态血糖监测技术首先证实了T2DM患者平均血糖波动幅度是引起体内脂质过氧化增加的最主要因素，血糖波动对脂质过氧化的作用较持续高血糖更显著。因此，研究表明血糖水平的过度波动可以诱发血管内皮功能紊乱，增加心脑等大血管并发症的发生风险。

3.3血糖波动对糖尿病肾病的影响糖尿病肾病的主要致病因素是高血糖导致的血管毒性，近年研究表明糖尿病肾病的发生机制与血糖波动幅度有关系，血糖波动已成为糖尿病肾病防治领域的研究热点[19]。操轩[20]研究早期糖尿病肾病血糖波动对尿微量白蛋白及炎症因子水平的影响。采用动态血糖监测仪监测 72 h 血糖，比较平均血糖波动幅度对尿蛋白排泄及 IGF-1、FKN、IL-6、TNF-α、hs-CRP 等炎症指标水平的影响，发现血糖波动可能通过促进机体炎症水平，诱导机体的炎症反应，加重早期糖尿病肾病肾损害。

3.4血糖波动与周围神经病变的影响朱浩良[21]探讨血糖波动与痛性神经病变患者痛域及疼痛程度的关系。对 96 例痛性神经病变患者采用 McGill疼痛评分法评估患者神经疼痛，对两组患者进行痛阈测定并行动态血糖监测，计算 24 h 平均血糖水平、血糖标准差、血糖波动最大幅度、平均血糖波动幅度，并检测空腹血糖、糖化血红蛋白。发现血糖波动与痛性神经病变疼痛程度有关，积极控制血糖波动有助于对神经病变的治疗。

近年来，动态血糖监测系统可以通过监测患者组织间液的葡萄糖浓度而间接监测血糖水平，可以准确、全面反映昼夜血糖变化规律。糖尿病患者血糖波动对慢性并发症的关系正逐渐被人们所重视，在空腹血糖以及餐后血糖符合标准的基础上还要求血糖平稳，进一步研究氧化应激与血糖关系，减少其对细胞组织的损害。因此，在治疗糖尿病患者时应积极控制患者血糖的波动，这为糖尿病慢性并发症的防治提供了新的思路和发展方向。

[1] MonnierL，ColetteC，GlycemicVariability.Shouldweand can we prevent it？[J].Diabetes Care，2008，31(2)：150-154.

[2] Liao J，Lei M，Chen X，et al.Effect of intermittent high glucose on synthesis of nitric oxide in human umbilical vein endothelial cells and its mechanism[J].Journal of Central South University，2010，35(4)：295-300.

[3] 洛佩，徐惠花，龚敏，等.实时动态血糖监测的准确性与血糖和血糖波动的关系[J].热带医学杂志，2015，15(12)：1622-1624，1628.

[4] 纪月霞，罗育红，刘冬梅.吡格列酮对肥胖型糖尿病肾病患者微量白蛋白尿及体重的影响[J].中国老年学杂志，2012，32(20)：4378-4379.

[5] 王月娟.2型糖尿病患者患病情况及慢性并发症的相关因素分析[D].吉林大学，2015.

[6] 吴雪怡，李航，文煜冰，等.2型糖尿病肾病患者肾脏病理改变与预后的临床队列研究[J].中华肾脏病杂志，2014，30(9)：650-655.

[7] Sheen YJ，Sheu WH.Risks of rapid decline renal function in patients with type 2 diabetes[J].World J Diabetes，2014，5(6)：835-846.

[8] 崔玲玲，单新莉，李虹.糖尿病肾病诱导期透析心血管并发症护理对策[J].中华全科医学，2014，12(3)：487-488.

[9] 王玉梅.血压及血脂与2型糖尿病肾病的相关性分析[J].临床荟萃，2012，27(8)：717-718.

[10]谢玉秀.住院2型糖尿病患者综合控制情况及慢性并发症相关危险因素分析[D].中南大学，2013.

[11]方家追.2型糖尿病住院原因和慢性并发症患病率及其危险因素分析[D].浙江大学，2015.

[12]Liao J，Lei M，chen X，et al.Effect of intermittent high glucose on synthesis of nitric oxide in human umbilical vein endothelial cells and its mechanism[J].Journal of Central South University，2010，35(4)：295-300.

[13]Del Prato S.In search of nomoglycaemia in diabetes：controlling postprandial glucose[J].Int J Obes Relab Disord，2002，26(3)：9-17.

[14]Burn E，Zoppini G，Zamboni C，et al.Glucose instability is associated with a high level of circulating p-selectin[J].Diabetes Care，2001，24(9)：1685.

[15]Temelkova-Kurktschev TS，Koehler C，Henkel E，et al.Postchallenge plasma glucose and glycemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or HbA1C level[J].Dibetes Care，2000，23(12)：1830-1834.

[16]Papaharalambus CA，Griendling KK.Basic mechanisms of oxidative stress and reactive oxygen species in cardiovascular injury[J].Trends Cardiovasc Med，2007，17(2)：48-54.

[17]Johansen JS，Harris AK，Rychly DJ，et al.Oxidative stress and the use of antioxidants in diabetes ：linking basic science to clinical practice[J].Cardiovasc Diabetol，2005，4(1)：5-15.

[18]Monnier L，Mas E，Ginet C，et al.Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuation compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 dibetes[J].JAMA，2006，295(14)：1681-1687.

[19]黄其峰，王伦善，贾建安，等.尿微量白蛋白、血清胱抑素C和血清同型半胱氨酸联合检测在早期高血压肾病的诊断价值[J].安徽医药，2015，19(7)：1361-1362.

[20]操轩，杨定平.早期糖尿病肾病血糖波动对尿微量白蛋白及炎症因子水平的影响[J].海南医学院学报，2016，22(20)：2390-2392+2396.

[21]朱浩良.糖尿病痛性神经病变患者疼痛程度与血糖波动的相关性探讨[J].糖尿病新世界，2016，10(1)：104-105.

Fluctuation of blood glucose and chronic complications of diabetes mellitus

WANG Xiao-wei

2014年上海市青浦区科学技术发展基金项目(编号：青科发2014-16)

R587.1

B

1672-6170(2017)06-0286-03

2017-01-06；

2017-07-28)