关注肝病患者肌少症

吴 江，范建高

关注肝病患者肌少症

吴 江，范建高

肝病；肌少症；少肌性肥胖；肌肉丢失；营养不良

作者单位：200092上海市 上海交通大学医学院附属新华医院消化科

肝病与营养一直是临床热点问题。近年来，人们对营养状况的关注已不再局限于传统的评判指标，逐渐重视人体成分组成及其功能在疾病发生发展过程中的变化和不良影响。肌少症（sarcopenia）与肝病的关系引人注目。肌少症亦称为肌肉衰减综合征，是指以骨骼肌质量减少、肌力下降和肌功能减退为特征的综合征。该名词由美国Irwin Rosenberg教授于1988年首先命名，其希腊语的词根“sarx”意为肌肉，而“penia”意为丢失或减少[1]，原指与年龄增长和老龄化相关的去脂体质量减轻，但也继发于包括肝病在内的疾病人群，并影响患者的生活质量和临床结局。

1 肝病与肌少症

众所周知，肝病患者是营养不良的高发人群，常表现为乏力和消瘦，提示存在骨骼肌减少和功能减退。依据文献报道，约30%～70%肝硬化患者存在肌少症[2，3]，合并肌少症者的生存率显著低于无肌少症的肝硬化患者[4，5]。另一个值得关注的现象是肌肉量减少而脂肪组织增多，即少肌性肥胖（sarcopenic obesity），同样也是肝硬化不良结局的预测因子[4]。还有研究发现，肌少症是肝硬化患者显性和轻微型肝性脑病（HE）的独立危险因素，提示肌少症可能在肝硬化疾病进展中发挥一定的作用[6]。此外，肝细胞癌（HCC）患者也有较高的肌少症发生率（22%～70%），并且肌少症显著增加肝移植等待期及移植后患者的病死率[7]。

肝硬化和终末期肝病患者发生肌少症的确切机制至今尚不明确，多种危险因素可能共同参与其中，最终导致骨骼肌合成与分解的失衡。肌少症可能的原因包括：（1）肌肉合成底物不足。慢性肝病患者往往存在食欲下降，腹水引起的腹内压升高或医源性不合理处方低蛋白饮食等，都可以造成膳食能量和蛋白质的摄入不足；胃肠动力不足、小肠细菌过生长以及肠道菌群组成的改变等也会干扰膳食营养素的吸收和利用[8]。此外，肝硬化患者存在能量底物的代谢异常，肝糖原供能减少而糖异生增加，导致蛋白质异常消耗[9]；（2）骨骼肌生长受抑制。肌肉生长抑素（myostatin）可抑制肌卫星细胞分化增殖及骨骼肌生长。有研究发现肝硬化患者血清和骨骼肌肌肉生长抑素水平显著高于对照组[10，11]，发生机制可能与血氨浓度升高和/或睾酮浓度降低有关。此外，慢性肝病患者常处于“促炎”状态，而炎症因子如TNF-α和IL-6等与肌少症的发生密切相关[12]。

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是慢性肝病的重要病因，肌少症与NAFLD的高发密切相关[13]。一项横断面研究对韩国国家健康和营养调查（2008-2011）进行的数据分析，1 5132例平均年龄为50.6岁的成年人被纳入该项研究，其中肥胖人群（n=4653）肌少症发生率高达52.7%；在对年龄、性别、胰岛素抵抗（HOMA-IR）、肥胖等因素进行校正后的多元回归分析显示，肌少症与NAFLD发生独立相关[14]。同一研究团队还发现NAFLD合并肌少症者肝纤维化的发生率显著增加[14，15]。已知肌少症与NAFLD存在一些共同的病理生理基础，如胰岛素抵抗、系统性低度炎症反应以及维生素D缺乏等，但依据现有的研究结果，两者孰因孰果尚不足以给出确切的结论。

2 肌少症的评估

目前，关于肌少症尚无国际统一的诊断标准。自2010年以来，欧洲老年肌少症工作组（European Working Group on Sarcopenia in OlderPeople，EWGSOP）、国际肌少症工作组和亚洲肌少症工作组 （Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS）先后发布了关于肌少症的专家共识[16-18]，明确指出对肌少症的诊断应当包括对肌量和肌肉功能的评估[16-18]。EWGSOP和AWGS均认为诊断肌少症应在肌量减少的基础上，伴有肌力下降和（或）日常活动功能减退。

2.1 肌量的评估 估计骨骼肌含量的常用方法包括电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、双能X线吸收仪（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）和生物电阻抗测量分析（bioelectrical impedance analysis，BIA）等[16，19]。CT 和 MRI可对肌量、肌肉密度及肌肉内脂肪组织进行较准确的测量，但测试分析的结果相对复杂，仅适用于临床研究。DXA和BIA的精确度不及前两种方法，但其操作方便且费用较低，被推荐用于日常临床实践[16，18]。患者如存在腹水或水肿时，往往会影响DXA和BIA测量值的准确性。目前，CT和DXA是文献中研究肝病肌少症最常用的两种方法。

肌量减少的判定标准一般为测定值低于正常参考人群2个标准差，如AWGS采用四肢肌量身高指数（四肢肌量/身高2），对DXA检测值的评估标准为7.0 kg/m2（男性）和5.4 kg/m2（女性）[18]。CT评估通常对第三腰椎（L3）水平的骨骼肌量进行测量并换算成骨骼肌指数（骨骼肌量/身高2），肝病相关研究中常采用的标准为男性小于52.4 cm/m2，女性小于38.5 cm/m2[20]。

2.2 肌力的评估 肌力的评估方法主要包括握力测试、膝盖弯曲/伸展检测和最大呼气流量测定等[19]，其中以握力测试最为常用。握力可以反映手部和前臂的力量。研究显示手部握力与下肢肌肉力量相关，而且低握力比低肌量能更好地预测患者的临床不良结局[21]。在测试时，受试者用优势手自然下垂握住握力器用最大力气握两次，取平均值。AWGS共识中定义的男性和女性的手部握力阈值分别为26 kg和 18 kg[18]。

2.3 日常活动功能的评估 日常活动功能评估方法包括日常步速评估、6 min步行试验、站立步行试验和简易机体功能评估法（short physical performance battery，SPPB）等[16，18，19]。6 米日常步速评估是科学研究和临床实践常用的检测项目，要求受试者以平素正常步速行走6米的直线距离，连续3次取平均值。EWGSOP和AWGS均以步速低于0.8 m/s作为评价日常活动能力减退的阈值[16，18]。

3 肌少症的干预策略

肌少症与患者的不良结局相关，而增加肌肉含量则可能有助于降低肝病患者的死亡率[22]。肌少症的有效干预依赖于综合性治疗措施，主要包括去除病因和诱因、营养支持、增加运动以及药物治疗等方法。

2015年发布的《肌肉衰减综合征营养与运动干预中国专家共识》提议，对于肌少症患者应保证足量的膳食蛋白质（1.2～1.5 g·kg-1，其中优质蛋白占50%）、增加富含支链氨基酸（BCAA）、n-3多不饱和脂肪酸、维生素D和抗氧化营养素的食物摄入[23]。欧洲营养与代谢学会（ESPEN）在其肝病指南中明确推荐，酒精性肝炎、肝硬化、肝移植和围手术期肝病患者每日能量摄入应达35～40 kcal·kg-1，蛋白质为1.2～1.5 g·kg-1[24]。肝硬化患者往往存在能量和蛋白质的摄入不足，可以通过改进饮食方案、增加口服或肠内营养以及肠外营养来进行调整。有荟萃分析显示口服营养补充可降低肝硬化患者的死亡率[25]。营养成分中的BCAA不仅是肌肉的能量来源，还可以通过激活mTOR通路刺激肌肉蛋白合成，因此最为引人关注。一项小样本的临床试验研究发现，肝硬化患者骨骼肌mTOR通路受损、自噬增加，口服富含亮氨酸的BCAA制剂后可逆转上述改变，并减轻肌肉分解[11]。还有研究者考虑通过加餐来减轻饥饿导致的蛋白质分解，结果显示夜间加餐（late evening snack）可改善肝硬化患者的氮平衡[26]。另一项在接受射频消融治疗的肝细胞癌患者中开展的研究发现，同样是补充含BCAA的制剂，夜间加餐比起晨间加餐可以更好地改善患者的肝功能指标和Child-Pugh评分[27]。由此可见，肝病肌少症患者的营养干预需要综合考虑膳食的质和量以及给予的时机。

抗阻运动和有氧运动都可增加患者骨骼肌的质量和功能，结合营养支持治疗则效果更佳。《肌肉衰减综合征营养与运动干预中国专家共识》推荐，每天进行累计40～60 min的中-高强度运动，其中抗阻运动20～30 min，每周大于3天[23]。这一方案主要针对一般的肌少症人群，在肝病患者中的适用性仍有待商榷。研究显示，饮食联合运动干预有助于改善超体质量的NAFLD患者的糖脂代谢指标[28]。Child-Pugh A级肝硬化患者在接受中等强度运动训练联合补充亮氨酸口服12周后，6 min步行距离、大腿围及生活质量评分均有显著提高[29]。值得注意的是，对于肝硬化和终末期肝病患者而言，运动不足和能量-蛋白质摄入不足往往同时存在[30-32]，而中高强度的运动可能引起这些患者门静脉压力升高，并增加能量消耗，从而进一步加重蛋白质的分解代谢。因此，在制定干预计划之前，应对患者进行营养指标和运动能力的综合评估。睾酮、生长激素或降氨药物治疗等的疗效都不确切，另有一些分子靶向治疗的药物如mysotatin拮抗剂等还处于临床前期。因此，药物治疗的安全性和有效性还有待更多设计良好的临床研究来验证。

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（收稿：2017-06-30）

（本文编辑：陈从新）

Sarcopenia:a new focus in liver disease

Wu Jiang，Fan Jiangao. Department of Clinical Nutrition，Department ofGastroenterology，Xinhua HospitalAffiliated to ShanghaiJiaoTong University SchoolofMedicine，Shanghai 200092，China

Liver disease；Sarcopenia；Muscle loss；Sarcopenic obesity；Malnutrition

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.002

吴江，女，40岁，医学博士，副主任医师，硕士研究生导师。E-mail:wujiang@xinhuamed.com.cn

范建高,E-mail:fattyliver2004@126.com