营养与肝再生*

姬 静，李荣山，任 锋，时红波

营养与肝再生*

姬 静，李荣山，任 锋，时红波

肝再生；营养；葡萄糖；脂肪；氨基酸

营养是机体从外界摄取食物，利用其所含有的营养素维持生命活动的过程。机体通过摄取食物与外界环境发生联系，并通过对营养素的有效利用来维持自身结构完整和内环境的稳定。机体营养状况与肝脏关系密切，肝脏是机体新陈代谢的主要器官，参与来自体内和体外的营养物质代谢及非营养物质的生物转化。

肝脏具有强大的再生潜能。肝再生是部分肝切除或肝损伤后肝细胞或前体细胞迅速增殖以补充丢失、受损的肝组织，从而恢复正常生理功能的过程。最新的研究发现，“混合型门静脉周围肝细胞”是肝脏具有强大再生功能的根本原因[1]。多种急慢性肝损伤会刺激肝细胞增殖，包括急性肝炎、肝衰竭、肝切除和肝移植术等[2、3]。营养因素对肝再生作用的研究重点集中在糖、脂肪及氨基酸代谢上，对肝病患者实施营养干预有利于促进肝再生，改善生存，减轻相关并发症，也是肝切除成功的关键之一。因此，肝病患者营养不良的早期识别和干预是临床治疗的重点。机体日常需要的营养素种类包括蛋白质、糖类、脂肪、无机盐、维生素、食物纤维素和水7大类，它们各有其特殊生理功能，共同参与人体的代谢活动。

作者单位：030001太原市 山西医科大学（姬静，李荣山）；首都医科大学附属北京佑安医院北京市肝病研究所（任锋，时红波）

1 氨基酸与肝再生

大量研究证实，肝再生需要大量的氨基酸补充。支链氨基酸（branched-chain amino acids，BCAAs）包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，是人体必须的三种氨基酸。Koike et al[4]研究发现，在小鼠胎肝生长发育早期祖细胞支链氨基酸转氨酶1（branched chain aminotransferase 1，Bcat1） 表达明显增多，编码已知的BCAAs分解酶用于能量的产生，BCAA对小鼠胎肝生长非常重要。随着胎肝发育成熟，BCAAs消耗逐步减低。特异性补充L-缬氨酸可选择性扩增小鼠肝祖细胞从而促进胎肝生长。在人源性诱导的多能干细胞（humaninduced pluripotent stem cells，hiPSC），外源性补充缬氨酸能促进hiPSC来源的肝芽的生长[5]。因此，氨基酸在小鼠胎肝生长以及hiPSC来源的肝芽生长中均具有重要作用。

已有研究表明，补充BCAAs对肝性脑病患者有益，可提高生存质量，改善预后[6]。Kim et al[7]研究了BCAAs对肝再生的影响，发现在大鼠部分肝切除术（partial hepatectomy，PH）后，大剂量补充BCAAs不仅有助于维持血浆BCAA／芳香族氨基酸（aromatic amino acids，AAA）比例恒定，还可以促进肝脏再生。Holecek et al[8]研究也显示了相似的结果，补充BCAA有助于预防或减轻肝性脑病和肝脏恶病质，促进肝再生。再生肝组织对营养供应需求量要高，在肝损伤期间一些氨基酸如牛磺酸、苏氨酸和BCAA浓度降低，PH后给予BCAAs可见血清白蛋白水平恢复和胆红素降低，提示在损伤期间外源性补充氨基酸的重要性，BCAA对肝再生和机体营养状况的积极作用与其促进蛋白质合成、刺激肝细胞生长因子分泌、促进谷氨酰胺产生和抑制蛋白水解有关[9]。

2 碳水化合物与肝再生

碳水化合物，尤其是葡萄糖，对肝脏再生的作用存在一定的分歧。先前，在对啮齿动物模型的研究中发现部分肝切除术后低血糖在一定程度上增强肝再生[10]。然而，随着研究的深入，越来越多的证据支持高基线葡萄糖水平与肝再生指数增加相关。G49是一种双重胰高血糖素样肽1/胰高血糖素受体激动剂。Valdecantos et al[11]利用不同饮食方式在C57BL/6小鼠建立了非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）小鼠PH模型，检测肝功能、肝脏再生程度以及代谢状况后发现，在G49处理后，小鼠炎症及氧化应激减轻，脂肪变性和凋亡细胞减少，生存率明显升高，肝细胞增殖能力和肝再生率较对照组明显提高。G49增加了肝内糖原和游离葡萄糖的含量，可能与糖异生增加或磷酸戊糖循环和氧化代谢减少有关。类似地，Chen[12]在70%PH后给予极低碳水化合物饮食（very low carbohydrate diet，VLCD）的小鼠发现，VLCD可引起小鼠低血糖，伴随甘油三酯增高、脂肪酸氧化增多以及脂质合成减少，肝细胞有丝分裂减慢，BrdU吸收减少和PCNA表达延迟，提示肝细胞增殖受抑，表明VLCD饮食可延缓肝脏再生，可能与TNF-α/IL-6/STAT3信号传导受抑制和延缓Erk和AKT的活化有关。

此外，一些临床数据也间接反应了血糖变化与肝脏再生的关系。Margonis et al[13]分析了大量临床终末期肝病患者行肝移植术前后血糖的变化情况，发现与血糖正常患者相比，术前血糖较高的患者肝移植术后肝再生体积增加更多，纵向比较发现术前葡萄糖水平与肝再生有关，而术后血糖水平的变化与肝再生无明显相关关系。葡萄糖水平／代谢与肝再生相关机制仍有待进一步研究。肝糖原的贮存增加了肝脏对氧化应激和缺血损伤的耐受性，术前葡萄糖/胰岛素输注可预防PH术后肝功能障碍并促进肝脏再生[14]。

3 脂肪与肝再生

目前，关于脂肪与肝再生的关系主要集中在对肥胖患者肝脏脂肪变性的研究上，肝脏具有较强的再生能力以应对损伤，但肝脂肪变性（hepatic steatosis，HS）削弱了这种潜能。HS肝再生受损会促进临床非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的发展[15、16]，HS 阻碍了 PH 后肝再生亦增加了术后并发症的发生[17]。脂肪肝与内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）和氧化应激（oxidative stress，OS）有关，而 ERS 和 OS均削弱脂肪肝再生[18]。Yuka et al[19]建立了高脂饮食小鼠PH模型研究HS肝再生受损的分子机制，发现轻度脂肪肝时细胞凋亡增多，而中重度脂肪肝则导致肝细胞坏死增多，ERS和OS明显增加。真核生物起始因子2（eIF2α）α亚基的磷酸化介导综合应激反应（integrated stress response，ISR）削弱了 HS肝再生，而生长停滞和DNA损伤诱导型 34（DNA damage-inducible 34，Gadd34） 可通过由 ATF4 和CHOP诱导的eIF2α去磷酸化调控ISR，减少肝细胞凋亡且不影响肝细胞增殖，从而改善HS肝再生。因此，Gadd34介导的ISR调节作用可能成为HS的治疗靶点。

成纤维细胞生长因子15/19（fibroblast growth factor 15/19，FGF15/19）是一种调节肝胆汁酸（bile acids，BA）合成的肠激酶，功能上与胰岛素类似，可抑制糖异生并刺激肝糖原和蛋白质合成，但无脂质合成作用。已有研究发现FGF15/19可影响脂肪代谢[20]。肝切除术前或肝移植术后存在胆汁淤积时，往往与肝脂肪变性和患者临床预后不良有关，对PH后肝再生产生负面影响[21]。Alvarezsola et al[22]发现，在FGF15缺乏的高脂饮食小鼠肝组织中脂肪变性和ER应激加重，给予FGF19后结局被逆转。FGF15/19对PH后小鼠肝脏再生有重要作用，有助于维持BA平衡和肝实质细胞的存活及增殖。FGF15/19还延长了老年肝切除小鼠的生存期，减少肝脏脂质堆积，调节BA水平并促进肝细胞增殖。此外，他们还发现了一种被称为Fibapo的包含FGF19和载脂蛋白A-I的融合分子，该分子可降低肝脏BA和脂质积累，抑制ER应激并延长半衰期，有望成为肝脏脂肪变性和胆汁淤积后改善肝再生的理想工具。总之，肝脂肪变性明显抑制肝再生，常伴随肝糖原及血糖水平降低。

4 其他营养素与肝再生

其他营养素如某些维生素和胆汁酸也在不同程度上影响肝再生。脂溶性维生素缺乏是营养不良在肝脏疾病的常见表现，先前的研究发现大多数进行肝移植的肝病患者存在维生素A和维生素D缺乏症[23]。维生素A参与组织修复和免疫功能的发挥，主要储存在肝星状细胞中。当星状细胞被激活时，肝脏无法储存维生素A，导致胶原蛋白产生增多和肝纤维化[24]。酒精性肝硬化的发病机制之一是OS，多种酶的辅因子维生素（A、C、E）是一种重要的抗氧化防御系统，可作为自由基清除剂保护细胞免受自由基介导的损伤[25]。Carlett et al[26]建立了Wistar大鼠酒精性肝硬化70%PH模型来研究维生素A、C、E对酒精肝毒性和肝再生的影响。研究发现，与单纯PH组相比，给予维生素A、C和E处理组的肝脏质量恢复率均增加，增加更为明显的是维生素C、E组，并且这两组明显改善了乙醇给药导致的脂质过氧化损伤，证明维生素C和E保护肝脏免受损伤和功能障碍，减轻脂质过氧化，间接促进了肝脏再生。维生素K是一种与肝脏合成的凝血因子协同作用发挥凝血功能的营养素。有研究表明维生素K2可促进肝硬化患者的肝功能恢复。Lin[27]探讨了SD大鼠PH后维生素K2刺激肝再生的可能性。研究发现，维生素K2能剂量依赖性地刺激肝卵圆细胞增殖并增强PH大鼠的肝脏再生。matrilin-2是干细胞活化和分化过程中的主要细胞外基质成分，主要在骨组织和肝组织中表达。在肝再生过程中，matrilin-2表达上调。研究发现维生素K2促进PH后肝再生与matrilin-2表达增加有关，特异性敲低matrilin-2减弱了维生素K2刺激的卵圆细胞增殖和肝再生。

在肝脏再生期间有较高的代谢需求。胆汁酸（bile acid，BA）介导的肠道营养吸收对部分肝切除术后肝脏再生非常重要。低浓度的BAs促进肝细胞增殖，而高浓度BAs可产生细胞毒性削弱肝再[28]。Liu[29]研究强调了严格维持胆盐体内平衡对适度肝再生的重要性，BAs的信号转导主要通过G蛋白偶联胆盐受体（G-protein coupled bile salt receptor，TGR5）和法尼醇 X 受体（farnesoid x receptor，FXR）介导，TGR5和FXR在调节胆汁酸稳态中起关键作用，可防止胆汁酸盐水平过高引起肝毒性。因此，TGR5和FXR靶向药物有望成为刺激患者肝再生的治疗选择。

大量的基础及临床研究表明，营养支持对肝再生至关重要，营养补充可促进肝再生并有助于疾病恢复，但并不是所有营养物质均对肝再生有益。总的来说，氨基酸、葡萄糖、维生素D、维生素E以及适量的胆汁酸均可促进肝细胞增殖，减轻肝功能损伤，改善疾病预后，而过量脂肪摄入引起氧化应激会加重肝细胞损伤，发展成脂肪肝逐步进展为肝硬化，对肝脏再生是不利的。

尽管营养对肝切除术后患者恢复非常重要，但目前尚无肝切除／肝移植术后患者营养支持相关指南或具体方案。此外，评价机体肝再生的指标通常是肝脏重量的变化和肝细胞有丝分裂指数，目前尚无临床肝再生检测的金标准，其它相关指标的联合检测在临床研究中的可行性有待探讨。虽然营养供应能够促进肝脏再生，但也需要兼顾过度营养可能产生的副作用。我们推测，多种营养素的联合应用不仅可以满足肝脏病患者的营养需求，也避免了长期单一使用某种营养素带来的副作用，这还有待进一步临床试验的证实。

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（收稿：2017-07-01）

（本文编辑:陈从新）

Impact of nutrition on liver regeneration

Ji Jing，Li Rongshan，Ren Feng，et al.Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,Shanxi Province

Liver Regeneration；Nutrition；Glucose；Fat；Amino acids

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.004

国家自然科学基金资助项目（编号：81300349/81270532）；北京市自然科学基金资助项目（编号：7172102/7162085/7144216）；北京市科技新星计划项目（编号：Z131107000413016）；北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养基金资助项目（编号：2014-3-090/2013-3-075）；北京市属医学科研院所公益发展改革试点项目（编号：京医研2016-2）

姬静，女，25岁，硕士研究生。主要从事肝肾损伤与肝再生研究。E-mail：jingji1019@163.com

时红波，E-mail：shb411@126.com