肠道菌群对终末期肝病患者营养和代谢的作用
2017-04-02原丽莉段钟平
姚 佳,原丽莉,段钟平
肠道菌群对终末期肝病患者营养和代谢的作用
姚 佳,原丽莉,段钟平
终末期肝病；营养不良；肠道菌群
人体肠道内存在数量庞大、结构复杂的菌群，彼此之间相互作用，相互制约，处于动态平衡状态，直接参与人体的消化、营养吸收、能量供应等诸多方面，对宿主的健康和营养起重要的作用。目前，关于肠道菌群与肥胖的关系研究较多，而关于肠道菌群与营养不良的研究相对较少。在终末期肝病患者往往存在营养不良，而易引起严重的后果。本文阐述肠道菌群对于终末期肝病患者营养状况的影响和可采取的干预措施。
1 肠道菌群对宿主营养和能量代谢的影响
在动物模型的研究中，给予正常大鼠和无菌大鼠相同的高热量、高脂饮食，发现正常大鼠体型明显变胖，而无菌大鼠的体型无明显的变化。进一步研究发现，在相同的喂养条件下，给予无菌大鼠分别移植肥胖、正常或消瘦大鼠的粪便，其体型会发生与之相应的变化[1]。可见，肠道菌群对宿主的营养和能量代谢发挥重要的作用。
1.1 肠道菌群对碳水化合物代谢的影响 当摄入食物后，大多数营养物质在小肠被分解代谢，供给宿主能量和营养物质，而剩余宿主自身不能消化分解的碳水化合物如植物多糖，则随着胃肠蠕动进入结肠。结肠内有丰富的细菌，将不能消化、分解的碳水化合物转化为代谢终产物，如短链脂肪酸（SCFA，包括乙酸、丙酸和丁酸），其中丁酸对于宿主的能量供给、细菌生长繁殖及肠上皮细胞的发育有重要作用[2]。在我国人群中，被认为“肠道菌群的功能性核心类群”的9个菌属均具有产生SCFA的能力，其中8个为厚壁菌门（Firmicutes），分别为考拉杆菌属（Phascolarctobacterium）、罗氏菌属（Roseburia、Blautia、Faecalibacterium、梭菌属（Clostridium、Subdoligranulum、瘤胃球菌属（Ruminococcus）和粪球菌属（Coprococcus）；1 个为来自拟杆菌门（Bacteroidetes）的拟杆菌属（Bacteroides）[3]。具体到种水平，典型的研究为多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron），发现其可在糖原不足的情况下分解多糖，为宿主和肠道菌群提供额外的能量[4]。
作者单位：030031太原市 山西大学附属医院消化科（姚佳，原丽莉）；首都医科大学附属北京佑安医院（段钟平）
1.2 肠道菌群对蛋白质代谢的影响 相对于碳水化合物，人体的肠道菌群对蛋白质作用的研究较少。但是，在反刍动物（如奶牛）的研究中，肠道菌群对蛋白质的影响是显而易见的，它们进食无蛋白或低蛋白的食物经过肠道菌群的作用产生机体所需要的氨基酸[5]。在人类的研究中，由于微生物合成氨基酸很难被检测，但是一些研究通过同位素示踪技术，发现人体循环血液中20%赖氨酸和苏氨酸由肠道菌群产生[6]。同样有研究表明，人体肠道微生物同样可以产生亮氨酸供机体利用[7]。这些研究相对较为初步，但是可以说明肠道微生态和蛋白质代谢之间的关系密切。
1.3 肠道菌群对脂肪代谢的影响 在大鼠模型，无菌大鼠和正常大鼠在相同的饲养条件下，正常大鼠的体脂肪量比无菌大鼠多增加42%[8]，说明肠道菌群可促进宿主脂肪的增加。其涉及的机制可能包括：肠道菌群可以通过影响胆汁酸的形成和肠道转运时间影响脂质吸收。而且，肠道菌群可以将复杂多糖转化为SCFA，而SCFA是肝脏合成脂质的基础物质。此外，有研究表明，肠道菌群可以抑制肠粘膜中血管生成素样4蛋白的表达，从而增加脂蛋白酶活性，促进脂肪组织中甘油三酯的储存[9]。
2 肥胖和营养缺乏对肠道菌群的影响
2.1 肥胖与肠道菌群 肠道菌群在肥胖发病过程中发挥重要作用。早期一项研究结果显示，肥胖与人体肠道菌群中Firmicutes和Bacteroidetes的相对丰度变化相关。肥胖人群相对于消瘦人群肠道含有更高的Firmicutes丰度和更低的Bacteroidetes丰度[10]。进一步研究发现，通过控制饮食，肥胖人群的肠道菌群中Firmicutes和Bacteroidetes的相对丰度发生改变，即Firmicutes丰度下降，Bacteroidetes丰度升高[10]。相反，给予大鼠高脂高热量饮食诱导肥胖，发现相反的改变，即Firmicutes丰度升高，Bacteroidetes丰度下降。为什么Firmicutes丰富高的肠道菌群易于形成肥胖？近年来研究发现肥胖人群的肠道菌群从食物中获取热量的能力更强[11]，以致于无菌大鼠在移植了肥胖人群的粪便后，会变得肥胖，而移植了消瘦人群的粪便，则体型会变瘦。
2.2 营养缺乏与肠道菌群 与营养过剩造成肥胖相反，一些疾病中由于营养摄入降低，而导致营养不良。关于营养缺乏和肠道菌群的研究相对较少。在大鼠模型中发现，禁食24小时，Firmicutes减少，Bacteroidetes增加，但菌群丰度无明显差异[12]。进一步发现，在禁食状态下，正常大鼠的肠道菌群促进肝脏的生酮作用，而无菌大鼠的酮体生成明显降低。相似的研究发现，延长大鼠的禁食时间，同样可以增加Bacteroidetes的百分比[13]。这些研究结果与营养过剩形成肥胖模型的结果相反。进一步说明，当营养缺乏时同样会引起肠道菌群的变化。
3 终末期肝病患者的营养状况与肠道菌群
由于终末期肝病患者食欲降低、饮食限制等因素易于形成营养不良，而且营养不良与并发症的发生以及病死率密切相关[14]。从前面介绍的知识中，我们已经明确肠道菌群和营养物质吸收密切相关。
3.1 肠道菌群结构与功能变化对肝硬化患者营养状况的影响 肝脏和肠道在解剖和功能上存在密切关联，形成“肝肠轴”。目前，许多研究已经表明肝硬化及肝衰竭患者存在菌群紊乱[15，16]。相对于健康志愿者，肝硬化患者肠道菌群在门水平，Bacteroidetes比例下降，变形菌门（Proteobacteria）和梭杆菌门（Fusobacteria）比例增加[17]。进一步进行了肝硬化患者肠道菌群功能层面上分析，发现肝硬化和正常对照之间存在明显的基因丰度差异。主要涉及33个显著差异的基因，都是涉及营养物质代谢过程的功能基因，如氨基酸合成和代谢、脂类代谢、辅因子合成代谢、核酸代谢等,较正常对照组明显减少[18]。另外，研究提示涉及SCFA产生的功能基因信号强度在肝硬化组中均有下降[18]，从而说明肝硬化患者的肠道菌群改变降低了营养物质的产生和代谢水平，可能影响肝硬化患者的营养状况。
3.2 肠道菌群移位对肝硬化患者营养状况的影响 在肝硬化患者，由于门脉高压、肠道动力障碍的因素，常常引起肠道菌群移位到肠腔外以及结肠的细菌移位至小肠[19]。在我们的研究中，肝硬化患者易发生小肠细菌过生长，并且与肝硬化患者的营养不良独立相关。小肠是营养物质吸收的主要场所[20]。当小肠内的细菌明显增加时，一方面常常引起腹胀、腹痛以及腹泻等消化道症状，另一方面，影响碳水化合物和脂肪的吸收，特别是脂溶性维生素的吸收，而且会增加肠道的炎症反应。此外，过多的细菌会竞争性地吸收营养物质[21]。另一项研究表明，肝硬化患者的肠道渗透性增加，而且与肝硬化患者的营养状况密切相关[22]，说明肝硬化患者肠道菌群的种类以及位置发生改变都会影响其营养状况。因此，对于肝硬化患者的营养状况的评估，应该考虑到肠道菌群的影响。
4 针对肠道菌群应采取的改善终末期肝病患者营养状况的措施
4.1 饮食 在一项评估肠内营养对大鼠肠道微生态影响的研究中，研究者将大鼠随机分为6组，接受正常饮食、全肠外营养以及不同比例的肠内肠外营养。结果发现，正常饮食与全肠外营养的大鼠肠道菌群有明显的差异。在门水平，拟杆菌门在全肠外营养组中明显增加。当供给20%肠内营养，发现拟杆菌门明显低于全肠外营养组，而且更加接近正常饮食组的大鼠。同时发现全肠外营养的肠道菌群移位率明显高于正常饮食组，并且随着肠内营养比例的增加，菌群移位率降低[23]。同样，有研究表明肠内营养缺失的患者易形成肠粘膜屏障功能丧失[24]。因此，肠内营养对于恢复肠道菌群及功能有重要的作用。
4.2 药物 由于肝硬化患者存在门脉高压，也普遍存在肠道黏膜渗透性增加及肠道菌群移位。在一项研究中，给予非选择性β受体阻滞剂心得安治疗5周,肝静脉压力梯度下降20%或绝对值下降12 mmHg，同时降低肝硬化患者肠道黏膜渗透性及肠道菌群移位也得到一定程度的改善。虽然研究中未直接观察到非选择性β受体阻滞剂对营养状况的影响，但是通过十二指肠粘膜活检发现十二指肠绒毛萎缩情况得到改善，根据以上结果推测可能对营养状况改善有一定的作用[25]。
另外一项研究选取 20例伴有轻微型肝性脑病的肝硬化患者，口服利福昔明8周，虽然治疗前后肠道微生态的组成无明显差异，但是进一步通过分析微生物、血浆中代谢产物、认知能力之间的关系，发现利福昔明通过微生物肠杆菌科（Enterobacteriaceae），紫单胞菌科（Porphyromonadaceae）以及拟杆菌科（Bacteroidaceae）影响产氨的氨基酸，从而提高认知水平。研究者得出结论，利福昔明虽不改变肠道菌群的组成，但通过改变肠道微生态相关联的代谢物，从而改善肝性脑病[26]。
4.3 益生菌 在动物模型中，给予营养不良的肝移植大鼠包含双歧杆菌和乳杆菌的益生菌可部分恢复肠道菌群以及改善肠道的屏障功能[27]。在早期的一项研究中，采用细菌培养的方式，发现亚临床肝性脑病患者粪便中大肠杆菌和葡萄球菌显著增加，给予轻微型肝性脑病患者益生菌（包含乳酸杆菌）治疗30天，发现可以降低大肠杆菌和葡萄球菌，同时增加双歧杆菌，并且改善血氨的浓度。这些数据说明，益生菌可改善肝硬化的肠道菌群，从而有可能改善营养状况及代谢。当然，关于益生菌、益生元等微生态制剂仍需进一步深入研究，从而更加精确地改善患者状况。
4.4 粪菌移植 近年来，关于粪菌移植技术的研究逐步增加，但在肝病方面的研究还比较少。一项个案报道发现肝性脑病患者和粪便供给者的肠道菌群组成存在明显的差异，给予肝性脑病患者粪菌移植后，肝性脑病患者的肠道菌群组成向粪便供给者的肠道菌群组成靠拢，维持了7周，并且发现粪菌移植后，患者的认知功能和血氨水平得到改善[28]。粪菌移植是一项新技术，在炎症性肠病、治疗艰难梭菌等方面取得一定的效果。在肝病，特别是在终末期肝病患者的研究较少，需要进一步的研究去探讨其利弊。
综上所述，肠道菌群对于人体的营养和代谢有重要作用。一方面，对于终末期肝病患者营养状况的评估，增加肠道菌群的评估，有可能为改善患者状况提供有益的信息。另一方面，关于肠道菌群与肥胖的研究，认为肥胖患者的肠道菌群更易从食物中获取热量。在早先的研究中，肥胖者和营养缺乏者的肠道菌群在门水平呈相反状况，而在终末期肝病患者，由于各种因素易发生营养不良，而影响患者生活质量及生存状况。那么，给我们的提示，如果终末期肝病患者的肠道菌群是以易获取食物热量的菌群为主，那么是否可能使患者受益？当然这个猜想需要更多的研究去探索。最后，肠道菌群检测为终末期肝病患者的营养状况评估和干预提供了新的方法和思路，需要更多的研究去证实和探索。
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（收稿：2017-06-26）
（本文编辑：陈从新）
Contributionsofintestinalbacteria to nutrition and metabolism in patientswith end-stage liver disease
Yao Jia，Yuan Lili，Duan Zhongping.Department of Gastroenterology and Hepatology，Affliated Hospital，Shanxi University，Taiyuan 030031，China
End-stage liver disease；Malnutrition；Intestinal bacteria
10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.001
段钟平，E-mail:duan2517@163.com
