胃肝样腺癌诊疗现状及进展

李汝东 侯家晨 崔晓晗 综述 王旭东 审校

胃肝样腺癌诊疗现状及进展

李汝东 侯家晨 崔晓晗 综述 王旭东 审校

本文主要介绍胃癌当中一种很少见的特殊亚型，胃肝样腺癌，这种腺癌在发病机制、病理、治疗与预后方面与传统胃癌有较大区别。因其兼有胃癌及肝细胞癌的特征，很容易在临床上造成漏诊与误诊，因此我们有必要把胃肝样腺癌与胃癌区分开来，进一步提高胃肝样腺癌的诊出率，并降低其死亡率，延长生存期。

胃肿瘤；胃肝样腺癌；治疗

胃肝样腺癌(Hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS)相对于其他类型的胃癌是十分罕见的，发病率为0.38%～0.73%[1]，最早是在1985年由Ishikura等[2]发现并报道。HAS通常具有肝细胞癌和胃腺癌的分化特点，且大多数HAS伴有血清的甲胎蛋白(AFP)升高，导致其恶性程度较高，肝转移发生较早，侵袭性强，预后也较其他类型胃癌差很多。据Nagai等[3]研究显示，HAS的5年生存率仅仅达到10%左右，由于这种类型的胃癌极为罕见，因此易导致漏诊、误诊，鉴于其较高的死亡率及较差的预后，本文将从其发生机制、病理学的特征、临床及CT表现、诊断及鉴别诊断、治疗及其预后等多方面进行分析总结，以提高HAS的诊治水平。

1 发生机制

肝样腺癌可起源于胃、食管、结肠、胆囊、子宫、膀胱、胰腺、卵巢等器官，而以发病率高达83.9%的胃肝样腺癌最为多见[4]。Ishikura等[2]认为HAS患者血清AFP升高是由于在胚胎发育时期肝脏和胃都来自其中的原始前肠，一些原发性胃癌组织由于某种原因导致分化的变异，致其向肝脏细胞的方向分化，因此这些细胞除了表现出胃癌的固有特性之外，还可产生大量的AFP。然而产生AFP只是HAS的一个重要特征，并不是其诊断的必备条件。Ishikura等[5]也发现，尽管有些胃癌患者的肿瘤组织中具有与肝癌相类似的病理组织学，但其血清AFP水平并无升高。另外的发现认为原始的肝样细胞能像生殖细胞一样具备全能干细胞的特性，在肿瘤的进展中，由于失常的分化，导致某些癌细胞分化成胃肠细胞或肝脏细胞，最终导致此类胃癌可以如同肝癌那样血清中大量的产生AFP[6]。HAS极易发生肝转移，且肝转移是其主要的死因，发生肝转移的机制可能与c-Met基因有关，c-Met基因所表达的Met蛋白为肝细胞生长因子的受体，在胃腺癌中表达率为18%～71.1%。淋巴结转移率与肿瘤浸润深度和c-Met基因的扩增相关，且其基因表达的Met蛋白在发生转移的晚期肿瘤患者和侵袭浆膜层的肿瘤中有较高的表达率。因此我们可以推论，很可能是因为高表达的Met蛋白使胃腺癌细胞与肝癌细胞相似，致使其更易于在肝脏细胞组织中存活。

2 病理学及免疫组化特征

HAS分为两种组织学类型，分别是分化比较好的乳头型或管状型和髓样型，第一种类型为分化较好的乳头状或管状排列的肿瘤细胞，细胞质呈透亮样，第二种髓样型细胞呈现多边形，呈片样或巢样排列[7]。同时具备肝癌形态和胃癌形态的胃癌被称之为HAS，而胃肝样腺癌与AFP的产生无关，主要区别就在于组织学上此类细胞具有肝脏细胞样肝癌的特征[8]。典型的HAS有比较特殊的病理组织学特征，组织学由肝样分区和腺癌分区两部分密切组成。而从其超微结构看，HAS的肝样和腺癌分化区的肿瘤细胞均有肠上皮微绒毛，并且其组织均来源于胃肠道。

HAS因为出现了肝脏样分化，在与肝细胞肝癌的肿瘤标志物的表达上既区别又联系。腺癌区α1-ACT、α1-AAT阳性，CEA阳性或强阳性；而肝癌样区AFP阳性或强阳性，癌胚抗原(CEA)弱阳性或阴性。而α1-ACT、α1-AAT均为蛋白酶，不仅可抑制纤维蛋白的活性，及由蛋白酶参与的具有肿瘤细胞杀伤的效应T细胞，还可以抑制植物凝集素与正常的淋巴细胞之间反应，从而使HAS拥有了很强的侵袭能力，容易转移于肝脏及腹腔内的其他脏器之间[9]。另外一个很重要的免疫学标志物是磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(Glypican-3，GPC3)，它在70%～75%的肝癌中表达，是肝癌的重要标志物，具有调节肿瘤信号通路的作用。在HAS中，无论甲胎蛋白阳性还是阴性，GPC3的阳性率都达到了100%，这要在诊治中引起重视[10]。而且有一部分癌细胞可见胆汁分泌或脂肪样变性[10]。

3 临床表现

HAS并无特殊的临床表现，以消化道症状如上腹部痛、腹胀或黑便等为主，发现时多属中晚期，并且因为其较强的侵袭性，极易发生淋巴结和肝脏的转移。Inagawa等[11]研究分析85例HAS病例，研究表明早期胃癌仅占11例，HAS以男性患者较多，男女比例约2∶1，主要为中老年患者，原发病灶多发于胃窦部(60.2%)，其次是胃体部，再次是贲门胃底部，血清AFP的平均值约为51 130.1 ng/mL(范围1.0～700 000 ng/mL)，肿瘤的平均直径达到6.5 cm。

4 诊断及鉴别诊断

病理是诊断胃肝样腺癌的金标准，胃肝样腺癌镜检可发现胃癌细胞向肝样分化。AFP的高表达是HAS的一个特征性表现，70%～80%的HAS患者血清AFP升高，然而产生AFP只是HAS的一个重要特征，并不是必备条件[8]。Nagai总结HAS诊断标准应有以下几点：(1)胃为原发性肿瘤，由肝样分区和腺癌分区组成，两种组织细胞在交界区相互移行；(2)证实胃肝样腺癌发生转移的病灶为肝的结节样病变或能排除原发性肝癌；(3)使用免疫组化在肿瘤细胞内检测到AFP、α1-ACT和α1-AAT或GPC3[3]。

当HAS发生肝脏转移和淋巴结转移时，其转移的肿瘤与原发性肝癌在组织形态上难以相互区分，相互鉴别两者的意义在于两种肿瘤的治疗与预后不同。鉴别要点有：(1)HAS肝转移多为多发的结节，转移灶周围多无硬化灶，无肝硬化改变，而原发性肝癌多为单发的大结节，肿瘤组织周围可见硬化灶，多有肝硬化改变[12]；(2)HAS为胃黏膜的病变，而肝癌转移至胃侵犯胃的浆膜层[13]；(3)原发性肝癌不含有管状或乳头状腺癌，而HAS则管状或乳头状腺癌共存；(4)HAS和原发性肝癌均检测出AFP，但在HAS中MOC-31表达阳性，Hep Par1表达阴性，而在原发性肝癌中正相反，Hep Par1表达阳性[1，15]、MOC-31表达阴性[15]。有研究证明GPC3特异性较强，可用于HAS和原发性肝癌的鉴别[11]。

5 治疗

肝转移是胃肝样腺癌的主要死亡原因。目前研究显示，胃肝样腺癌患者要想取得较长的生存期，需要彻底的切除胃癌原发病灶和肝脏转移病灶，但尚无针对性的治疗方案，且预后较一般胃腺癌差。手术适应范围为：(1)胃癌原发病灶可行D2根治；(2)无肝外转移和腹腔内种植；(3)原则上可行的肝转移灶切除，并且残肝具备一定的代偿功能。若达不到D2根治术，则不建议行肝转移灶切除。但是如果肝外转移不存在，胃大部切除术也能提高患者生存期。如存在肝外的转移、腹腔种植，胃大部切除术则不能提高患者生存期。这时只能采用全身的化疗、介入治疗、射频消融等姑息疗法。而在化疗上，胃肝样腺癌敏感性较差。相对化疗而言，有研究表明FLEP方案(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+表阿霉素+顺铂)对患者相对敏感，能有较好的生存获益[16]。Takeyama等[17]报道的HAS伴肝多发转移灶的1例病人，通过应用紫杉醇联合5-Fu、紫杉醇联合替吉奥、紫杉醇方案，缩小了这位病人的转移病灶，且直至消失，AFP回到了正常水平，提高了病人的生活质量。完整的手术切除加上后续的全身化学治疗是治疗胃肝样腺癌的关键。

6 预后

HAS的预后很差，文献报道平均生存期仅为10～18个月，1年、3年及5年生存率分别为37.5%、12.5%及8.3%[18]。分析可能影响预后的原因主要有：(1)术前高AFP，但术后无明显下降；(2)有无转移的病灶；(3)术后的病理检查结果。Liu等[19]的实验研究显示，术前血清AFP水平、浆膜侵袭程度、肝转移情况、根治的水平、淋巴结转移情况、有无静脉的浸润、TNM分期等与预后密切相关。但多因素分析表明，只有TNM分期和肝脏转移是独立的预后因素，即晚期和肝转移为预后差的表现。Chun等[20]研究表明，AFP、肿瘤的浸润深度及范围、淋巴结的转移情况是独立的预后因素。当出现肝脏转移情况时，AFP的相对危险度成倍增加，说明当出现肝脏转移时，AFP成为重要的危险因素。

7 小结与展望

HAS是一种具有一般胃癌特征的胃癌亚型，大部分都会出现AFP显著升高这一特征性表现，并且病理学特点突出，预后差。但须注意AFP升高并不是其特异表现，因为其高复发率与高转移率，导致其预后很差。完整的病灶切除与后续的化学治疗是提高患者预后的主要手段[21]。基于现在对于HAS的分子层面与免疫组化方面的研究，未来相应的靶向药物也有望问世，从而更合理更规范的治疗胃肝样腺癌，进而改善其预后。即使如此，提高HAS的综合诊疗水平，可能是改善HAS患者预后的关键。

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(收稿：2016-08-23)

Progress in diagnosis and treatment of stomach hepatoid adenocaecinoma

LIRudong，HOUJiachen，CUIXiaohan，WANGXvdong

Department of Gastrointestinal Nutrition and Hernia Surgery，The Second Hospital of Jilin University，Jilin 130041，China

This paper mainly introduces a rare special subtype of gastric cancer，the stomach hepatoid adenocarcinoma.This kind of adenocarcinoma in pathogenesis，pathology，treatment and prognosis has great difference from traditional stomach cancer.Because it has both characteristics of gastric carcinoma and hepatocellular carcinoma，and is easily to result in missed diagnosis and misdiagnosis in clinic.It is necessary for us to distinguish hepatoid adenocarcinoma of the stomach and gastric carcinoma.We may further improve the diagnosis rate of hepatoid adenocarcinoma of the stomach，and reduce its mortality rate，prolong the survival period.

Gastric cancer；Hepatoid adenocaecinoma of the stomach；Treatment

吉林大学第二医院胃肠营养及疝外科(长春 130041)

李汝东，男，(1989-)，硕士研究生，从事胃肠道肿瘤的研究。

王旭东，E-mail：wangxudong1971@126.com

R735.2

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.01.011