不同剂量羟考酮用于经尿道前列腺汽化电切术患者术后静脉自控镇痛的比较

崔晓燕 甘建辉

不同剂量羟考酮用于经尿道前列腺汽化电切术患者术后静脉自控镇痛的比较

崔晓燕 甘建辉

目的 研究不同剂量盐酸羟考酮用于经尿道前列腺汽化电切术(TUVP)患者术后静脉自控镇痛(PCIA)的效果及不良反应。方法 将择期行TURP的120例患者随机分为O1、O2、O3 3组，每组40例。术后PCIA方案：O1组0.6 mg/kg羟考酮+托烷司琼10 mg+0.9%氯化钠溶液至100 ml；O2组0.8 mg/kg羟考酮+托烷司琼10 mg+0.9%氯化钠溶液至100 ml；O3组羟考酮1.0 mg/kg+托烷司琼10 mg+0.9%氯化钠溶液至100 ml。比较3组患者生命体征、视觉模拟评分(VAS)、PCA有效按压次数、膀胱痉挛发生率、不良反应等。结果 3组患者术后呼吸循环稳定。O1组T1～T4时间点VAS评分、PCA有效按压次数及膀胱痉挛发生率高于O2、O3组(P<0.05)，O2组和O3组之间差异无统计学意义(P>0.05)；O3组头晕、恶心呕吐、嗜睡发生率高于O1、O2组(P<0.05)，O1、O2组差异无统计学意义(P>0.05)；3组患者皮肤瘙痒发生率差异无统计学意义(P>0.05)；均未发生呼吸抑制。结论 羟考酮注射液0.8mg/kg用于老年TURP患者术后PCIA安全有效，呼吸循环稳定，不良反应少，值得临床推广。

羟考酮；术后镇痛；经尿道前列腺汽化电切术

前列腺增生(benignprostatichyperplasia，BPH)即前列腺肥大是老年男性的常见病和多发病，是引起老年人排尿困难最常见的原因，严重影响老年人的生活质量。随着社会的老龄化，其发病人数也越来越多。经尿道前列腺电切术(transurethralresectionoftheprostate，TURP)因其创伤小、恢复快、并发症少和安全性高等优点，已成为治疗该病的主要手术方式。TURP虽然是微创手术,但术后仍有一定程度的疼痛,尤其是膀胱痉挛性痛比较严重,可造成术后创面继发性出血、导尿管阻塞、膀胱冲洗液引流不畅、甚至再次手术[1]。加之此类患者多为老龄患者,常伴有心脑血管疾病等,易被手术创伤和疼痛刺激引发心脑血管意外等并发症。因此，完善的术后镇痛至关重要。盐酸羟考酮注射液是阿片类生物碱的半合成蒂巴因衍生物，为阿片受体激动剂，可同时激动μ和κ受体，对躯体痛和内脏痛均有良好的疗效，常用于治疗中到重度疼痛[2，3]。羟考酮在国外应用已有近百年的历史，在各种类型的疼痛治疗方面都有比较深入的研究，而在国内2013年注射剂型刚上市，临床使用经验及资料较少。本研究旨在观察不同剂量的羟考酮在TURP术后静脉自控镇痛(patientcontrolledintravenousanalgesia,PCIA)的效果和不良反应，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究通过医院伦理委员会批准，同时取得每位患者的同意并签署知情同意书。选择我院2015年3月至2016年5月择期在腰硬联合麻醉下行TURP的患者120例，年龄60～85岁，体重50～80kg，ASAⅠ～Ⅱ级，既往无明显心、肝、肺、脑、肾等系统疾病,无阿片类药物过敏史,无麻醉性镇痛药物滥用史,无认知及心理障碍,近期未服用镇痛、镇静药物、无椎管内麻醉禁忌症。按随机数字表法分为O1组、O2组、O3组。每组40例。

1.2 麻醉方法 所有患者均无术前药物，入室后常规监测生命体征:血压(bloodpressure，BP)，平均动脉压(meanarterypressure，MAP)，心率(heartrate，HR)，血氧饱和度(SPO2)，建立静脉通道，面罩吸氧3～4L/min。选择L2～3或L3～4腰椎间隙，给予2%利多卡因(中国大冢制药有限公司)2ml局麻后开始穿刺，见脑脊液成功流出后向蛛网膜下腔注入0.5%布比卡因(上海禾丰制药有限公司)12.5～15.0mg，随后硬膜外向头端置管3～4cm。术中视镇痛情况，间断硬膜外推注2%利多卡因5ml，麻醉平面控制在T8以下。平面阻滞满意后进行手术，术中如遇血压及心率波动则根据情况给予相应处理。术毕拔除硬膜外导管。

1.3 术后镇痛方法 术后PCA泵静脉镇痛。PCIA方案：O1组盐酸羟考酮(HamolLimited)0.6mg/kg+托烷司琼(西南药业股份有限公司)10mg+0.9%氯化钠溶液至100ml；O2组0.8mg/kg羟考酮+托烷司琼10mg+0.9%氯化钠溶液至100ml；O3组羟考酮1.0mg/kg+托烷司琼10mg+0.9%氯化钠溶液至100ml。手术结束前10min静脉推注配好的镇痛泵液5ml作为负荷剂量。设定参数：持续输注2ml/h；单次剂量每次0.5ml；锁定时间15min；镇痛时间约48h。48h内如药液不足，则按原配方重新配置。

1.4 观察指标 记录患者入室(T0)和术后6h(T1)、12h(T2)、24h(T3)、48h(T4)5个时间点MAP、HR、SPO2。采用视觉模拟评分(visualanaloguescale，VAS)，记录T1、T2、T3、T4 4个时间点VAS疼痛评；VAS评分标准为：0 分为无痛，1～3 分为轻度痛，4～6分为中度痛，7～9 分为重度痛，10 分为剧痛。记录膀胱痉挛情况(膀胱痉挛判断标准：患者下腹部膀胱区剧烈疼痛伴有强烈尿意，留置尿管引流不畅，引流尿液血色加深)；同时记录不良反应如恶心呕吐、头晕嗜睡、皮肤瘙痒及呼吸抑制等发生情况及镇痛泵的有效按压次数。术后如出现恶心呕吐给予托烷司琼5mg静脉注射，暂停使用镇痛泵，待好转后继续开启；如严重无法耐受则停止使用镇痛泵，退出试验。

2 结果

2.1 患者一般情况及手术时间比较 3组患者年龄、ASA分级、体重、手术时间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者一般情况比较

2.2 生命体征比较 3组患者各时间点MAP、HR、SPO2比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组患者各时间点T0～T4 MAP、HR、SPO2比较

2.3 患者不同时间点VAS比较 与O2、O3组比较，O1组在T1～T4时间点评分明显增高，差异有统计学意义(P<0.05)；O2与O3组各时间点VAS评分差异无统计学意义(P>0.05)。3组患者各时间点VAS评分差异无统计学意义(P>0.05)。 见表3。

表3 3组患者各时间点VAS比较 n=40,分

注：与O1组比较，*P<0.05

2.4 镇痛泵有效按压次数与膀胱痉挛发生率比较

2.4.1O1组患者48h内PCA泵有效按压次数为(14.75±1.75)次，O2组为(9.10±1.46)次，O3组为(8.58±1.17)次。O1组与O2、O3组比较差异有统计学意义(P<0.05)。O2、O3组差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4.2 48 h内O1组膀胱痉挛例数为15例，O2组为6例，O3组为4例。O1组与O2、O3组比较差异有统计学意义(P<0.05)，O2、O3组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 不良反应比较 头晕、恶心呕吐、嗜睡发生率O3组明显高于O1组、O2 组，差异有统计学意义(P<0.05)；O1、O2组差异无统计学意义(P>0.05)；3组均未出现恶心呕吐严重不能耐受退出试验患者。3组患者皮肤瘙痒并发症发生率差异无统计学意义(P>0.05)。患者出现恶心、呕吐时，经对症处理后好转；出现皮肤瘙痒，未予处理，停药后自行消失。因所有患者术后均行膀胱持续冲洗，无尿潴留出现；无下肢麻木、腹胀、呼吸抑制等不良反应发生。 见表4。

表4 3组患者不良反应发生率及PCA有效按压次数、膀胱痉挛发生率比较 n=40,例(%)

3 讨论

TURP是目前公认的治疗BPH的有效方法，在各大医院得到广泛开展。TURP属于微创手术，但也存在术后疼痛的问题。疼痛的主要原因是手术创伤刺激、前列腺窝内导尿管气囊牵引压迫刺激膀胱以及膀胱引流不畅等多种因素造成的膀胱痉挛。膀胱痉挛性疼痛非常剧烈，患者往往难以忍受，可能引起继发性出血、术后留置导管时间和膀胱冲洗时间延长甚至发生心脑血管意外等并发症，不利于术后恢复，因此充分有效的术后镇痛非常必要。

目前PCIA是术后镇痛最常使用的方法[4]，它既可以维持稳定的血药浓度，患者还可根据自身的镇痛需求自行控制用药时机及追加镇痛药的剂量。PCIA首选药物是阿片类镇痛药，但传统的阿片类药具有强大的镇痛作用的同时，也具有恶心呕吐、便秘、嗜睡、皮肤瘙痒、呼吸抑制、成瘾性等不良反应，人们在使用时有所顾虑。盐酸羟考酮是新型阿片受体激动剂，也是临床上使用的唯一的μ和,O3组双受体激动药。κ受体主要分布在内脏器官，因此，羟考酮对内脏痛的效果要优于其他阿片类药，相关的研究证明了这一点。Minami等[5]通过小鼠疼痛模型对比吗啡、羟考酮、芬太尼的止痛效果，羟考酮显示了与其他2个类阿片更好镇痛作用。一项研究腹部手术患者的结果表明，羟考酮注射液较吗啡注射液以更少的量取得更良好的镇痛效果，盐酸羟考酮注射液与吗啡注射液的效价比为2∶3[6]；Hwang等[7]研究认为，在腹腔镜胆囊切除术术后PCIA羟考酮与芬太尼在1∶75的比例下羟考酮的镇痛效果更好，羟考酮组48hPCA消耗量明显低于芬太尼组。

羟考酮起效迅速，静脉注射2～3min起效，5min达到血药浓度高峰，镇痛空白期短；作用时间较长，4h左右，能具有持续的镇痛效果，可减少用药次数；短期应用蓄积性小，既可维持给药也可单次注射给药。生物利用度高，口服生物利用度约为60%，静脉为100%[8]。羟考酮主要在肝脏代谢，代谢产物大部分为无活性的代谢产物去甲羟考酮(29%)，经肾排出，很少部分羟考酮(9%)以游离形式经肾排出，因此可用于肝肾功能轻度到中度损害的患者[9，10]。试验证明吗啡、芬太尼等强阿片药使T细胞减少，有免疫抑制作用，也抑制下丘脑-垂体和肾上腺、性腺轴的分泌。而羟考酮以及丁丙诺啡、氢吗啡酮的免疫抑制作用弱于吗啡。羟考酮还具有不导致组胺释放，不抑制副交感神经，不导致心动过缓[8]等优点，对于接受TURP的老年患者非常适合。

由于接受TURP手术的患者多为老年男性，而老年群体普遍存在与年龄变化相关的药代动力学特征和药物之间的相互反应等因素[11]，老年患者的疼痛管理比较复杂。研究表明羟考酮的药代动力学具有年龄依赖性[12，13]。Liukas等[12]的研究比较了在骨科手术的4组患者(20～40岁，40～60岁，60～70岁，70～90岁)静脉注射5mg羟考酮的药动学，得出结论：年龄是影响羟考酮的药代动力学的一个重要因素。年龄大于70岁的患者静脉注射羟考酮其暴露程度比年轻患者高出40%～80%。此外，在羟考酮的药代动力学模型模拟实验中也发现年龄是一个显著变量，羟考酮的消除半衰期呈年龄依赖性增加[13]。因此在老年患者中个体化滴定镇痛剂量非常必要，以避免羟考酮的积累而导致不良反应增加的潜在危险。

为了明确老年人TURP术后镇痛合适的给药剂量，使之达到既能有效镇痛，又能减少恶心呕吐、头晕嗜睡、呼吸抑制等并发症发生的效果，本研究参考徐建国[8]推荐的PCA用量设计了3个不同的给药量，观察患者术后镇痛效果及并发症的发生率。本次研究结果显示，3组使用不同剂量的羟考酮患者血流动力学稳定，对循环呼吸影响小；而高、中、低3组不同剂量的羟考酮均能不同程度的缓解TURP患者手术带来的疼痛，镇痛效果与羟考酮使用的剂量有明显关系，O1组患者使用了低剂量的羟考酮，部分患者仍能感觉到疼痛，而且膀胱痉挛的次数也较多；使用剂量为0.8mg/kg的O2组及1.0mg/kg的O3组患者，VAS评分均低于4分，且PCA泵的有效按压次数及膀胱痉挛发生率明显低于O1组，镇痛效果显著。3组患者皮肤瘙痒、嗜睡发生率均很低，均未出现呼吸抑制，说明羟考酮在老年患者中应用安全范围较大，不良反应少。在高剂量O3组头晕、恶心呕吐的发生率比O1、O2组明显增加，表明羟考酮的使用剂量达到有效镇痛效果后，增加剂量会增加不良反应的发生率。这也和Park等[14,15]的研究结果一致。

综上所述，羟考酮注射液0.8mg/kg用于老年TURP患者术后PCIA安全有效，呼吸循环稳定，不良反应少，值得临床推广。

1 蒋伟，陈宇.芬太尼、吗啡或丁丙诺啡复合罗哌卡因用于经尿道前列腺电切术后病人自控硬膜外镇痛.临床麻醉学杂志,2008,24:962-963.

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3SjvallS,KokkiM,KokkiH.Laparoscopicsurgery:anarrativereviewofpharmacotherapyinpainmanagement.Drugs,2015,75:1867-1889.

4SedighinejadA,HaghighiM,NaderiNabiB,etal.Magnesiumsulfateandsufentanilforpatient-controlledanalgesiainorthopedicsurgery.AnesthPainMed,2014，4:e11334.

5MinamiK,HasegawaM,ItoH,etal.Morphine,oxycodone,andfentanylexhibitdifferentanalgesicprofilesinmousepainmodels.JPharmacolSci,2009,111:60-72.

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7HwangBY,KwonJY,KimE,etal.Oxycodonevs.fentanylpatient-controlledanalgesiaafterlaparoscopiccholecystectomy.IntJMedSci,2014,11:658-662.

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.03.025 ·论著·

063000 河北省唐山市，华北理工大学附属唐山市人民医院

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1002-7386(2017)03-0410-04

2016-08-27)