手术联合标准化疗方案治疗耐多药肺结核病疗效分析

张春宝

手术联合标准化疗方案治疗耐多药肺结核病疗效分析

张春宝

目的 对手术联合标准化疗方案治疗耐多药结核病的疗效进行分析。方法 将68例耐多药结核病分为2组，对照组30例行标准化疗方案，治疗组38例在对照组基础上行手术治疗，比较2组临床疗效、肺部吸收、耐菌转阴率情况。结果 与对照组比较，治疗组治疗后痰菌转阴率菌高于对照组同期，吸收率高，恶化率治愈率高，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 手术联合标准化疗方案治疗耐多药结核病疗效确切，不良反应少，并发症少。

耐多药肺结核；手术；化疗

肺结核是由结核分枝杆菌引发的肺部慢性感染性疾病，青年人为主要患病人群，潜伏期1～2个月，通过呼吸道在人与人之间传播。据统计，全世界范围内每年800～1 000万结核患者，而我国又是结核高发国。统计显示，我国现有活动性肺结核患者近500万，发病率和患病率明显高于西方国家。关于肺结核的治疗，20世纪40年代之前主要以人工气胸治疗。之后随着异烟肼、利福平等抗结核药物的出现，外科治疗的应用范围逐渐缩小，手术适应证也随之改变。“早发现、早诊断、早治疗”是肺结核治愈的关键。临床上患者只要坚持正规治疗，皆可以治愈。然而，部分患者由于缺乏正确的认识，感觉不影响正常生活，而不进行正规且彻底的治疗，或在接受短期正规治疗后，感觉症状减轻或担心药物不良反应，私自停药、减量服药或间断服药，致使病情发展成为不易治疗的耐多药肺结核病(MDR-PTB)，甚至是严重的耐多药结核病，威胁自身健康，也是社会的主要传染源，存在严重的社会公共卫生性问题。与敏感性结核比较，耐药肺结核的内科治疗治愈困难、难度大、时间长、药物不良反应更严重、治愈率约40%，并在10年内可能会复发[1]。外科手术可以有效弥补这些缺点，对治疗具有积极意义。世界卫生组织(WHO)在《耐药结核病规划管理指南》(2008年紧急修订版中)提出，MDR-PTB要采用外科手术在内的综合疗法[2]。本研究对我院收治的38例MDR-PTB患者采用手术联合化疗治疗，并与单纯化疗治疗30例进行对比研究，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009年1月至2013年1月我院收治确诊为MDR-PTB患者68例，手术治疗组38例，以另外30例虽然有手术指征但患者要求内科化疗治疗对照组。手术组38例，其中男25例，女13例；年龄21～64岁，平均年龄(33.15±16.36)岁；病程1～27年，平均(5.77±1.54)年；抗结核用药时间4～66个月，平均(21.32±3.45)个月；药敏试验显示：同时耐2种药9例，耐3种药23例，耐4种以上药6例。病灶分布左侧22例，右侧10例，双侧6例；X线表现：单纯空洞型16例，空洞伴浸润影型9例，损毁肺伴空洞11例，肺不张2例；合并支气管扩张并咯血者17例，慢性脓胸8例，支气管胸膜瘘6例，真菌感染9例。对照组30例，其中男21例，女9例；年龄24～65岁，平均年龄(34.57±15.62)岁；病程1～24年，平均(6.36±1.61)年；抗结核用药时间5～68个月，平均(23.43±12.16)个月；药敏试验显示：同时耐2种药物者8例，耐3种药物者18例，耐3种以上药物者4例；病灶分布左侧18例，右侧8例，双侧4例；X线表现：单纯空洞型14例，空洞伴浸润影型6例，损毁肺伴空洞9例，肺不张1例；合并支气管扩张并咯血者17例，慢性脓胸8例，支气管胸膜瘘6例，真菌感染9例。2组患者基线资料差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择标准

1.2.1 纳入标准:符合肺结核的诊断标准[3]；年龄18～60岁；长期规律化学治疗仍排菌，排菌时间均在6个月以上者；体外药敏试验证实为MDR-PTB者；肺部发生病变者；病程≤3年，具有可以选择的4种及以上敏感药物化疗方案者；心、肝、肾功能正常，能够耐受手术者；临床上无中毒症状，X线提示病变稳定或有进展者；存在结核空洞、毁损肺等；肺结核引起支气管胸膜瘘、脓胸、大咯血等并发症。

1.2.2 排除标准:合并肺外结核病者；合并心、肝、肾等器官严重疾病、功能不全；癌症、自身免疫性疾病、精神疾病、神经系统疾病者等；孕期及哺乳期女性；对本研究用药有严重不良反应者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组:根据药敏试验结果，并依据世界卫生组织(WHO) 《耐药结核病化学治疗指南(2010)》[4]，给予标准化治疗方案(6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS)：第1阶段为6个月的吡嗪酰胺、卡那霉索、左氧氟沙星、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸，每日注射用药；第2阶段为18个月非注射期，吡嗪酰胺、左氧氟沙星、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸，每周用药6 次[5]。根据患者用药反应情况及耐药等具体情况适当调整药物剂量。

1.3.2 手术组:在对照组抗结核化疗治疗3～6个月基础上，临床上无中毒症状，X线胸片提示病变稳定或只有静止结核病灶，无新生病灶形成时行手术治疗。术前常规检查，改善一般情况，控制呼吸道感染。手术的原则是最大限度切除结核病灶，最大范围保护肺功能，有效预防并发症[6]。采取全麻与双腔气管插管，经患侧胸后外侧切口。根据患者肺部病灶或感染情况进行手术。病灶局限者，行楔形切除或肺叶切除；单侧肺病灶广泛、而对侧无明显病灶，或病灶稳定者，行全肺切除术。手术尽可能游离余肺，缩小残腔、降低术后感染的发生率。术后对患者进行常规抗感染药物治疗，积极处理相关并发症，疗程9个月。所有患者术后积极处理相关并发症，并给予抗结核治疗方案6～18个月。

1.4 观察指标 2组病例均随访6～84个月，平均22.5个月，每月收集痰液行痰涂片、痰培养、痰培养阳性者进行药敏实验，每3个月予以胸部检查。第24个月检测2组患者痰菌转阴情况及肺部CT变化情况，然后进行综合疗效判定。判定标准：(1)临床治愈：用药方案合理的情况下完成疗程；对于痰菌连续阴性(或连续阴转)，CT显示病灶全部吸收或无活动性，空洞闭合达6个月以上；如残留空洞，则需满疗程停药后，痰菌连续阴转1年以上，能参加不同程度的体力劳动和工作。(2)好转：患者完成了疗程，但缺乏细菌学检查结果(即治疗的最后12 个月痰培养的次数不足5次)，不符合临床治愈的标准，影像学检查显示病灶有吸收，患者一般情况有所好转，能参加轻体力劳动。(3)病情无变化：实验室检测、胸部CT及患者一般情况与治疗前无明显好转或好转不明显。(4)病情逆转：痰菌培养阳性，或胸部CT提示病灶呈浸润性改变，或空洞数量增多，面积增大，出现并发症、伴或不伴咯血、咳痰等症状加重及体质量减轻。(5)死亡[7]。

1.5 统计学分析 应用SPSS19.0统计软件，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术情况 手术组术中和术后均无死亡，全肺切除4例(左肺、右肺各2例)，肺叶切除25例 (其中右上肺切除8例，左上肺切除11例，右下肺切除1例，左下肺切除2例，右上中肺切除2例，右中肺切除1例)，肺段切除术6例，楔形切除3例。并发症：术后大出血1例，再次开胸止血后控制；乳糜胸1例，经保守治疗引流2周后治愈；呼吸衰竭1例，经机械通气等治疗后恢复；胸腔内残腔感染1例，经保守引流配合抗菌药物治疗愈。

2.2 2组患者痰菌转阴率比较 与对照组比较，治疗组痰菌转阴率菌高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者痰菌转阴率比较 例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

2.3 2组肺部CT吸收情况比较 与对照组比较，治疗组病灶吸收率高，恶化率低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组肺部CT吸收情况比较 例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

2.4 2组综合疗效比较 治疗组临床治愈率81.58%，对照组临床治愈率43.33%，治疗组治愈率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组综合疗效比较 例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

3 讨论

目前，MDR-PTB发生率在全球范围内呈上升趋势，高发区主要分布在非洲、亚洲，我国以新疆、西藏和西南等地多发，并且我国发病率高于世界平均水平，患者病例数居世界首位[8]。分析MDR-PTB的原因主要有：(1)治疗方案不合理；(2)联合用药不合理或用药不规范；(3)用药剂量不足或疗程不足；(4)患者治疗不依从，或间断用药[9-11]。有的病例可同时存在多个原因。为规范MDR-PTB治疗方案，最大程度提高治疗成功率，WHO制定了标准化治疗方案。但是由于MDR-PTB对利福平等一线抗结核药物敏感，可供选择的治疗用药有限，使用二线药物不但药物种类多，服用剂量大，治疗时间长，不良反应多，患者治疗依从性差，加之该病多合并肺部纤维空洞，且空洞处难以闭合，药物难以达到有效浓度，因此虽然经过长期多药联合治疗，但治疗效果仍不令人满意，失败率达40%～70%[12]。杜雨华等[13]报道显示，标准短程化疗方案对MDR-PTB的治愈率为55.2%，失败率25.0%；杜建等[14]研究显示，MDR-PTB患者治疗成功率平均为61.2%；国外报道治愈率分别为29%、43%[15,16]，本研究采用二线化疗药物治疗，治愈率43.33%。以上国内外报道治愈率高低不一，可见MDR-PTB的治疗受较多因素的影响，但世界卫生组织分析研究认为，化疗对MDR-PTB的治疗效果不甚理想[17]。

鉴于以上研究，目前耐多药肺结核的治疗仍没有统一的治疗方案。手术联合化疗的治疗模式在临床上得到尝试。多个国内报道显示，手术联合化疗能提高结核菌阴转率和治愈率，促进病灶吸收，阴转率可达80%以上[18-20]。本研究也证实，在标准化疗的基础上进行手术治疗，痰菌转阴率、病灶吸收率及临床治愈率均高于单纯标准化疗治疗，差异均有统计学意义(P<0.05)。国外学者研究认为，应用外科手术实施肺部局部或全部切除，能有效去除使人体免疫作用和抗结核药物失效的耐药结核菌的原发灶，降低耐药菌的产生[21]。这可能是其疗效显著的关键。但由于本研究所选病例较少，随访时间短，因此其远期疗效及复发率、死亡情况有待进一步大样本、多中心的、长期研究。关于其安全性，随着医疗技术的提高，手术安全性不断提高。有研究报道，MDR-PTB术后并发症发生率约为12%～30%，主要并发症为感染、出血、脓胸、呼吸衰竭及支气管胸膜瘘等病死率为0～3.3%[22]。本研究手术组中，无1例病例死亡，发生并发症4例，发生率10.53%，经过相应治疗均治愈。未出现支气管胸膜瘘，具有较高的安全性。

MDR-PTB，目前还有以下问题存在争议：(1)手术适应证:我们选择以下病例作为其手术治疗的适应证：①经规律、足疗程化疗或长期不规律治疗仍排菌者；②存在结核空洞、毁损肺等；④肺结核引起支气管胸膜瘘、脓胸、大咯血等并发症者；⑤肺叶或一侧全肺已毁损，而对侧病变相对稳定，或无活动性病变者。于大平等[23]指出，疑似有肺癌倾向者也是MDR-PTB手术治疗的适应症；对于双侧均有病变的病例实施手术治疗有一定争议。我们经验认为，手术选择病变重的一侧或活动排菌病变(如空洞)，而非手术侧的病变相对稳定，术后化疗能控制，且患者有良好的心肺功能储备，Park等[24]主张手术应该选择有空洞的一侧，若双侧均有空洞，必要时分期手术治疗。此外还应该注意手术能完整切除肺病变部位的患者，才可考虑肺切除术，如果患者病变部位太过广泛，容易遗留活动性病灶，而抗结核药物不能有效到达病灶的，则不适合手术治疗。(2)手术时机的选择：MDR-PTB耐多药肺结核手术时机的选择相当重要，需要按照一定的步骤。首先，要控制症状；其次，需要保持病变稳定性；最后，进行痰菌培养及药敏试验，术后用药奠定基础。过早手术则会因为术前化疗不充分导致术后并发症增加；时间过长，则长期无效的化疗会使病灶向对侧扩散，在使患者失去手术的机会同时，也增加了术后并发症的发生率。Sung等[25]认为术前化疗时间过长，则全肺切除的比率会增大。多数专家建议术前化疗时间是3～6个月[26-28]。本研究认为，一般化疗4 个月后痰菌不阴转，可进行手术治疗；多发空洞、毁损肺等，因药物难以达到治疗浓度，一般在抗结核治疗6 个月后，行手术治疗[29]。

综上所述，我们认为手术联合化疗是治疗MDR-PTB的一种较为安全、有效的治疗手段，治愈率高，并发症少。关于其适应证及手术时机的选择，在临床工作中，需要医师对患者作耐心细致的工作，规范其适应证，避免手术范围扩大，使具有手术条件的患者在恰当时间接受手术治疗。

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066000 河北省秦皇岛市第三医院外科

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