羟考酮注射液在无痛胃间质瘤患者围术期中的应用及对免疫功能的影响

马垚 黄又明 余文雄 郑洁 郝君杰 李婷 胡玲

羟考酮注射液在无痛胃间质瘤患者围术期中的应用及对免疫功能的影响

马垚 黄又明 余文雄 郑洁 郝君杰 李婷 胡玲

目的 探讨羟考酮注射液在无痛胃间质瘤患者围术期中的应用及对免疫功能的影响。方法 选取需行内镜黏膜下胃间质瘤切除术(ESD)的就诊患者30例，随机分为羟考酮注射液(O组)、吗啡注射液(M组)，每组15例。手术在无气管插管的全凭静脉麻醉下进行。分别监测入室时(T0)、给药后5 min(T1)、内镜进入时(T2)、手术区操作时(T3)、退镜时(T4)MAP、HR、RR、SpO2、围术期体动次数；从停药到正确应答问题的时间、丙泊酚总用量以及术后24 h内恶心呕吐的情况。并在术前及术后24 h、48 h分别抽取外周静脉血测定患者血清中IL-2水平和CD+4/CD+8的含量。结果 O组随着时间延长IL-2水平、CD+4/CD+8的含量逐步上升(P<0.05)。M组IL-2的水平术后24h无变化，术后48h水平升高(P<0.05)；而CD+4/CD+8的含量逐渐下降 (P<0.05)。2组IL-2水平、CD+4/CD+8的含量在术后24h和48h，O组含量均明显较M组增高 (P<0.05)。2组患者不同时间点生命体征，体动发生率，定向力恢复时间，恶心及丙泊酚用量差异无统计学意义(P>0.05)。结论 氟哌啶醇联合羟考酮加异丙酚的镇痛方法相比吗啡注射液用于无痛胃间质瘤患者围术期拥有体动率较小、镇痛作用较强、并发症较少，同时具有促进肿瘤患者免疫恢复的特点，推荐在此类相关患者麻醉中的应用。

羟考酮；肿瘤；镇痛；呕吐；IL-2；CD+4/CD+8

胃间质瘤是起源于Cajal细胞的胃肠道间叶组织肿瘤，具有分化不确定性的特点，如果不加以干预则可能恶化转移危及生命[1]。内镜黏膜下剥离术(endoscopicsubmucosaldissection,ESD)是有效治疗胃间质瘤新技术。近年来，国内外循证医学提出了肿瘤建设性的治疗模式和策略，即在有效清除或灭活肿瘤的同时，最大程度地提高患者的免疫功能，以改善其生活质量[2]。因此肿瘤围术期治疗中各种因素对肿瘤的生长和转移的影响成了学者们关注的热点，而此种癌前病变的围术期如何寻找满意的麻醉方式即在能保证安全麻醉的前提下又能最大程度的减少对患者免疫功能的影响以加速患者的术后康复，成为麻醉医师亟待解决的问题。无气管插管的全凭静脉麻醉因具有麻醉药用量少、避免气管插管所致体内内毒素产生和正压通气对患者呼吸系统影响等优点使其成为此种内镜操作(ESD)的首选麻醉方式[3]。同时麻醉药物的选择方面，近年来羟考酮注射液作为一种纯阿片μ、κ受体激动剂，基于其具有起效快、镇痛强、不良反应少、免疫抑制小的特点也引起麻醉医师的关注。因此，本实验拟采用羟考酮注射液在无痛胃间质瘤患者围术期中的应用来观察其麻醉效果及对免疫功能的影响以探讨其在此类患者麻醉中的可行性，以期为肿瘤患者的临床麻醉用药的选择提供新的思路和科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年8月至2016年3月我院行无痛胃间质瘤患者30例，ASAⅠ～Ⅱ级，年龄35～55岁，体重指数均正常。剔除长期服用抗抑郁、镇痛药；患有慢性支气管哮喘或慢性阻塞性呼吸道疾病、肝肾功能严重障碍、器质性心脏病患者。经医院医学伦理委员会批准并取得患者知情同意后。随机分为羟考酮注射液组(O组)和吗啡注射液组(M组)，每组15例。

1.2 方法 患者入室后常规监测ECG、MAP、HR、RR、SpO2。手术开始前5min，O组静脉注射氟哌啶醇 1mg和盐酸羟考酮 0.1mg/kg；M组静注氟哌啶醇1mg和吗啡0.1mg/kg。手术开始时以丙泊酚2mg/kg诱导，4～7mg·kg-1·h-1持续泵注至手术结束[4]，接静脉自控镇痛泵(PCIA)维持术后镇痛48h，进恢复室待患者苏醒后观察30min带镇痛泵送回病房。PCIA配方为：O组：羟考酮20mg；M组：吗啡20mg。2组均用0.9%氯化钠溶液稀释至100ml，负荷量5ml，持续剂量2ml/h，单次剂量0.5ml，锁定时间15min。镇痛效果不佳时肌内注射酮咯酸氨丁三醇0.6mg/kg肌内注射[5]。

2 结果

2.1 2组一般资料比较 2组患者年龄、身高、体重、手术时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般资料比较

2.2 2组各时间点生命体征情况比较 2组患者不同时间点MAP、HR、RR、SpO2比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组各时间点生命体征情况比较

2.3 2组体动发生率、定向力恢复时间、恶心呕吐及丙泊酚用量比较 比较2组患者体动发生率，定向力恢复时间，恶心呕吐率及丙泊酚用量，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组体动发生率，定向力恢复时间，恶心呕吐及丙泊酚用量比较

2.4 2组IL-2的表达情况O组随着时间的延长IL-2水平逐步上升(P<0.05)；M组发现术后24hIL-2水平与术前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，术后48hIL-2水平较术前比较，差异有统计学意义(P<0.05)。2组IL-2含量比较，术后24 h和48 h，O组含量明显较M组增高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组IL-2表达情况比较

注：与术前比较,*P<0.05；与O组比较，#P<0.05

组别术前术后24h术后48hO组1.20±0.121.30±0.17*1.53±0.18*M组1.22±0.301.10±0.20*#1.09±0.15*#

注：与术前比较,*P<0.05；与O组比较，#P<0.05

3 讨论

肿瘤患者围手术期疼痛的管理一直是肿瘤治疗的重点，阿片类药物则是围术期镇痛治疗的基本药物，其中以吗啡使用最为广泛。至20世纪90年代起，大量研究发现吗啡等强阿片类药物有抑制机体免疫功能的作用[6]，因此许多药物被尝试用于替代吗啡镇痛，其中羟考酮以其镇痛效果好、不良反应小的优点而被广泛使用。

羟考酮是唯一一种μ、κ受体双重激动剂，对内脏痛有明显的抑制作用[7]。通过实验我们发现，O组与M组比较，患者手术期间体动率较少，围术期的的疼痛评分较低而生命体征、定向力恢复、丙泊酚用量等方面没有明显变化，表明羟考酮具有较强的抑制内脏痛的作用。Andreassen等[8]研究发现使用了羟考酮的患者恶心呕吐发生概率较高，这可能与羟考酮和μ2受体具有更加良好的亲和力，激动了脑内与痛觉和呕吐有关的三叉神经核、楔状核、丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑以及孤束核、疑核内的μ2受体有关。因此我们预防性的使用了丁酰苯类药物-氟哌利多，避免了围术期恶心呕吐的发生。

既往研究表明以吗啡、芬太尼为代表的强阿片药物可以减少T细胞的含量，存在一定的免疫抑制，而羟考酮、丁丙诺啡、氢吗啡酮等弱阿片类药物的抑制作用弱于吗啡[9]。同时，在癌痛本身的刺激可以引起体内肾上腺皮质激素分泌增多，作用于“神经-内分泌-免疫”网络，导致免疫出现抑制。我们通过实验发现，O组中IL-2的含量明显高于M组，呈现上升趋势(P<0.05)，提示此时患者体内体液免疫处于激活和增强的状态。而O组IL-2的变化提示患者的体液免疫处于早期抑制晚期恢复的状态。IL-2是T细胞分泌的细胞因子，它能够激活B细胞的增殖反应，在激活和增强体液免疫反应过程中有重要生物学作用。当体液免疫功能受到抑制，IL-2诱生水平明显下降[10]。同时体外试验也证明吗啡可明显抑制PMA诱导的NF-κB的激活，使得IL-2含量减少[11]，导致患者免疫出现抑制。

综上所述，氟哌啶醇联合羟考酮加异丙酚的镇痛方法相比吗啡注射液用于无痛胃间质瘤患者围术期拥有体动率较小、镇痛作用较强、并发症较少同时具有促进肿瘤患者免疫恢复的特点，推荐在此类相关患者麻醉中应用。但要在临床中普及还需扩大样本，同时进行一系列的分子水平的研究，以期为肿瘤患者的临床精准麻醉用药提供理论依据。

1 陈军强，俞世安.腹腔镜技术在胃间质瘤中的个体化作用，中华全科医学，2014，12：567-568.

2IndahSW,GreetJH,FoongMM,etal.Fromwesttoeast;experiencewithadaptingacurriculuminevidence-basedmedicine.PerspectMedEduc,2012,1:249-261.

3 江长城,谢文钦,颜景佳,等.盐酸羟考酮注射液用于无痛胃镜检查的可行性研究.医学信息,2014,27:310-311.

4 朱丽丽,王鑫.观察盐酸羟考酮注射液用于无痛胃镜检查中的麻醉效果.世界最新医学信息文摘,2015,14:124.

5KingSJ,ReidC,ForbesK,etal.Asystematicreviewofoxycodoneinthemanagementofcancer.PalliatMed,2011,25:454-470.

6MorganLZ,RollinosB,SequeiraA,etal.QuantitativeTraitLocusandBrainExpressionofHLA-DPA1OffersEvidenceofSharedImmuneAlterationsinPsychiatricDisorders.Microarrays(Basel),2016,5:6.

7 侯轶楠,米卫东,郝建华,等.盐酸羟考酮与舒芬太尼用于腹腔镜结直肠手术术后静脉自控镇痛的对比研究.中国临床医生杂志,2016,44:36-39.

8AndreassenTN,KlepstadP,DaviesA,etal.IsoxycodoneefficacyreflectedinserumconcentrationsAmulticenter,cross-sectionalstudyin456adultcancerpatients.JPainSymptomManage,2012,43:694-705.

9 徐建国.盐酸羟考酮的药理学和临床应用.临床麻醉学杂志,2014,30:511-513.

10SumanM,AaronMR,ShobaA,etal.Interleukin-2ActivitycanbeFine-TunedwithEngineeredReceptorSignalingClamps.Immunity,2015,42:826-838.

11 李欣.癌痛治疗现状调查及规范化治疗的意义.河北医科大学,2014.

12LooseD,VanWC.Theimmunesystemandcancer.CancerbiotherRadiopharm,2009,24:369-376.

13 张骐,崔雯,刘小彬,等.盐酸羟考酮注射液超前镇痛对肱骨骨折手术患者术后血清细胞免疫因子及镇痛效果的影响.中国生化药物杂志,2015,35:56-58.

14 周本昊,张劲松,杜成,等.羟考酮在肺切除围术期对炎症因子的影响研究.临床肺科杂志,2016,21:220-222,226.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.03.022 ·论著·

430064 武汉市，武汉科技大学附属天佑医院麻醉科(马垚、余文雄、郑洁、郝君杰、李婷、胡玲)，手术室(黄又明)

黄又明，430064 武汉市，武汉科技大学附属天佑医院；

E-mail：1624101314@126.com

R

A

1002-7386(2017)03-0400-03

2016-08-18)