血管紧张素转换酶抑制剂类药物对高血压病合并腔隙性脑梗死患者脑血管反应性的影响

任慧玲 刘俊艳

血管紧张素转换酶抑制剂类药物对高血压病合并腔隙性脑梗死患者脑血管反应性的影响

任慧玲 刘俊艳

目的 观察ACEI类药物对腔隙性脑梗死患者脑血管反应性(cerebral vascular reactivity,CVR)的影响及作用机制。方法 31例腔隙性脑梗死患者作为研究对象，37例年龄、性别匹配的单纯高血压病患者作为对照。所有被研究者以贝那普利干预3个月，并于干预治疗前、疗程结束后通过TCD以屏气试验方法检测血管反应性(P<0.05)。通过Pearson积差分析BHI改善与血压下降的相关性。结果 2组患者BHI值改善与血压降低程度无相关性(P>0.05)，说明ACEI类药物对脑血液动力学的影响独立于其降压作用之外，ACEI类药物具有神经保护作用。结论ACEI类药物对于腔隙性脑梗死患者的脑血管调节能力具有改善作用，且这种作用与其降压作用无关。

脑血管反应性；血管紧张素抑制剂；经颅多普勒超声；腔隙性脑梗死

脑血管反应性(cerebrovascular reactivity,CVR)，是指脑血管通过小动脉和毛细血管的代偿性扩张或收缩(Bayliss效应)维持脑灌注流量恒定的能力，即脑的自动调节能力。对于慢性脑动脉粥样硬化性闭塞性病变患者，其远端阻力血管由于经历了侧支循环建立、血管代偿性扩张等长期的代偿过程，病变血管的自动调节能力在缺血事件发生时均已处于衰竭状态[1]，需要维持更高的动脉压以保证脑灌注量。对于小血管病变患者脑血管调节能力如何，维持多高血压水平以保证脑灌注量尚无研究报道。基于此，设计本课题，研究合并腔隙性脑梗死的高血压病患者血管调节能力改变以及ACEI类药物对脑血管反应性的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取2013年1月至2014年1月在本院就诊的病后2周的合并高血压的腔隙性脑梗死患者31例为研究对象(脑梗死组)。入组标准：患者病史、体检以及头颅CT/MRI检查证实腔隙性脑梗死，影像学证实病灶位于大脑中动脉供血区域。随机选取单纯高血压病患者37例作为对照(高血压组)。2组患者入组前TCD检查具有良好的声窗。所有被研究患者常规监测并记录贝那普利干预治疗前、后患者平均动脉压水平及双侧大脑中动脉的平均血流速度(Vm)值(cm/s)和BHI(breath-holding index,BHI)值。该研究过程已得到我院伦理委员会的批准同意，并且经过所有入选患者知晓后签署同意书。2组患者一般临床资料进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般情况比较

1.2 方法

1.2.1 药物干预方法：所有研究组患者选择长效ACEI-贝那普利(洛汀新，北京诺华制药有限公司生产)，10mg/d，总疗程3个月。试验前已口服ACEI类降压药物者，经2周洗脱期后进入本试验。要求所有入组患者血压控制在140/90mmHg水平以下，依此调节用药剂量，尽量不合并用药，以减少合并用药的干预作用。如降压效果不满意可增加药物剂量。

1.2.2 血管反应性的TCD监测方法:TCD采用德国DWI公司便携式TR型TCD检测仪，常规TCD检测后进入TCD软件监测脑血管反应性。用Spencer头架将2个双深度2MHz探头同时固定于受检者双侧颞窗,于55～65mm深度检测双侧大脑中动脉的血流速度和频谱形态,待图像稳定后行屏气试验并连续记录频谱形态的变化。

1.2.3 屏气试验的检测方法：嘱患者平静呼吸后屏住呼吸，记录屏气前后双侧大脑中动脉血流速度和屏气时间；待流速恢复基础状态2～3min后,重复1次上述检查，结果存储于仪器硬盘并脱机分析。测量双侧MCA的血流参数,包括最大流速(Vs)、平均流速(Vm)、搏动指数(PI)、阻力指数(RI)等,取2次测量值的平均值。屏气时间<30s者不纳入试验。以屏气指数(breathholdindex,BHI)作为评价血管反应性的指标，BHI的计算方法：BHI=[(Vbh-Vr)/Vr]×100/T(S-1)[2]。其中Vbh是屏气末最大平均流速,Vr是平静呼吸时的平均流速,T为屏气时间。

1.3 统计学分析 采用Pearson积差分析，分析被研究患者血管调节能力的影响因素。

2 结果

2.1 2组患者药物干预治疗前、后血管反应性变化比较 脑梗死组患者3个月药物干预治疗后：左右两侧BHI值分别为：1.45±0.33，1.47±0.32，显著高于干预治疗前双侧大脑中动脉的BHI值(P<0.01)。而高血压组患者3个月药物干预后左右两侧大脑中动脉的BHI值分别为：1.60±0.31，1.58±0.28，显著高于药物干预治疗前(P<0.01)。2组治疗前后Vm差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组血流动力学参数比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.2 2组患者血管调节能力的因素影响 以BHI值作为因变量、以降压治疗前后血压下降值作为自变量，通过Pearson相关分析发现，脑梗死组患者血压下降与BHI改变无相关性(左侧：r=0.045，P=0.809；右侧：r=0.0231，P=0.212)；而高血压组患者血压下降值与BHI改变也无相关性(左侧r=0.034，P=0.842；右侧r=0.015，P=0.928)。见表3。

表3 降压前后血压下降值与BHI改善值的Pearson相关分析

2.3 屏气试验中2组治疗后双侧大脑中动脉血流速度变化趋势 见图1、2。

3 讨论

本研究结果显示，2组患者经ACEI降压干预治疗后BHI指数均有明显改善，说明ACEI降压药物对2组患者CVR均有改善作用。既往有观点认为降压能造成脑的低灌注不利于脑梗死的恢复，而从2组患者中双侧大脑中动脉血流速度在治疗前后无改变(P>0.05)，说明对于高血压及脑梗死的患者降压治疗没有降低脑灌注量，反而能改善脑血流的调节功能。多项关于卒中预防的降压药物的研究显示，在服用ACEI药物前后基础血压无明显差别的前提下，卒中风险仍有下降[3]。结合本研究的研究结论，我们可以推论ACEI降压药物对于脑动脉具有降压作用之外的保护脑血管反应性图谱HR：心率；Vr：平静呼吸时的平均血流速度；Vbh：屏气末最大平均血流速度作用，从而改善动脉硬化、动脉粥样硬化患者的脑血管调节能力，维持正常脑灌注量。

图1 屏气试验中单纯高血压组用贝那普利治疗后双侧大脑中动脉血流速度变化趋势图

图2 屏气试验中腔隙性脑梗死组用贝那普利治疗后双侧大脑中动脉血流速度变化趋势图

ACEI降压药物具有抗动脉粥样硬化作用。PHYLILS试验研究以无症状颈动脉粥样硬化患者为研究对象，分别以口服福辛普利32个月，研究均采用了颈动脉超声的方法，结果显示ACEI降压药物能降低颈动脉IMT值，间接说明ACEI类降压药物具有降脂、抗炎和抗动脉硬化的作用[4]。除了神经影像研究外，病理研究同样证实了ACEI对动脉粥样硬化的保护作用，一项以正常血压的冠心病患者为研究对象的研究，经过24个月依那普利治疗，血管内超声(IVUS)显示,经依那普利治疗后,动脉粥样硬化的进展明显减

缓[5]。

以往研究也证明，降压治疗能改善高血压患者的脑血流储备[6]。本试验选取了小血管病变的脑梗死患者作为研究对象，通过Pearson相关分析发现，ACEI降压药物治疗显著改善单纯高血压病以及腔隙性梗死患者的脑反应性，且这种改善作用与患者血压降低无相关性。说明ACEI可能存在独立于降压以外的神经保护作用。与以往临床研究结论[7,8]一致。生物化学及神经生理学研究认为，被AT1受体和NADPH氧化酶介导的血管紧张素Ⅱ，具有抗炎抗氧化，降低缺血性再灌注损伤和氧化应激的作用，有神经保护的功能。ACEI降压药物，使血管内皮一氧化氮合成增加，增加血流介导的血管扩张[9,10]，可能与增加血管紧张素1～7有关[11]。

对于脑动力学受损的动脉粥样硬化患者需要维持一定血压水平以保证脑灌注量的恒定，而对于小血管病变的患者也应关注其脑血管的储备情况，通过血管调节能力的改变调控血压，对长期高血压病以及合并小血管病变患者进行个体化的降压治疗。

1LiY,ShenQ,HuangS,etal.Cerebralangiography,bloodflowandvascularreactivityinprogressivehypertension.Neuroimage,2015,111:329-337.

2ZimmermannC,WimmerM,HaberlRL.L-arginine-mediatedvasoreactivityinpatientswithriskofstroke.CerebrovascDis,2004,17:128-133.

3ZhuangS,LiJ,WangX,etal.Renin-angiotensinsystem-targetingantihypertensivedrugsandriskofvascularcognitiveimpairment:Ameta-analysis.NeurosciLett,2016,26:1-8.

4PagiatakisCI,GalazR,TardifJC,etal.Acomparisonbetweentheprincipalstressdirectionandcollagenfiberorientationincoronaryatheroscleroticplaquefibrouscaps.MedBiolEngComput,2015,53:545-555.

5KimJS,ParkS,YanP,etal.Effectofinter-individualbloodpressurevariabilityontheprogressionofatherosclerosisincarotidandcoronaryarteries:aposthocanalysisoftheNORMALISEandPREVENTstudies.EurHeartJCardiovascPharmacother,2016.[Epubaheadofprint].

6 龚道恺.不同程度降压治疗对老年原发性高血压患者脑血管反应性和储备功能的影响.中国老年学杂志,2014,34:203.

7 陈方方，胡霞，张敏，等.腔隙性脑卒中患者的脑血管反应性研究.中华全科医学，2016，14：1286-1288.

8BlochS,ObariD,GirouardH.AngiotensinandNeurovascularCoupling:BeyondHypertension.Microcirculation,2015,22:159-167.

9IslamMZ,VanDaoC,ShiraishiM.MethylmercuryaffectscerebrovascularreactivitytoangiotensinIIandacetylcholineviaRho-kinaseandnitricoxidepathwaysinmice.LifeSci,2016,147:30-38.

10 曹新营,熊世熙,王海蓉，等.不同ACEI类药物对糖尿病大鼠心肌间质纤维化的影响.河北医药,2010，32：16-18.

11Pena-SilvaRA，HeistadDD.StagesinDiscovery：Angiotension-ConvertingEnzymeType2andStrokeHypertension,2015,66:15-16.

Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors on cerebral vascular reactivity in patients with hypertension complicated by lacunar cerebral infarction

RENHuiling,LIUJunyan.

TheThirdHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang, 050051,China

Objective To observe the effects of angiotensin converting enzyme inhibitors on cerebral vascular reactivity (CVR) in patients with hypertension complicated by lacunar cerebral infarction,and to explore its action mechanism.Methods Thirty-one patients with lacunar cerebral infarction were enrolled as observation group in the study,moreover, the other 31 patients with hypertension (the same age and sex as those in observation group) were served as control group. All the subjects were treated by benazepril for three months,and the CVR of patients was detected by routine TCD and breath-holding test before and after treatment. Moreover the correlation between breath-holding index (BHI) improvement and blood presure decrease was evaluated by means of Pearson product-moment analysis.Results There was no correlation between BHI improvement and blood presure decrease in both groups (P<0.05),whichsuggestedthattheeffectsofACEIdrugsonbrainhaemodynamicswereindependentofantihypertensiveeffects,moreover,ACEIdrugshadneuroprotectioneffects.Conclusion ACEI drugs can improve cerebral vascular regulation ability in patients with lacunar cerebral infarction,moreover, the action is not related with its antihypertensive effects.

cerebral vascular reactivity；angiotensin converting enzyme inhibitor； transcranial Doppler sonography；lacunar cerebral infarction

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.03.014 ·论著·

项目来源：河北省医学科学研究重点课题(编号：20110411)

050051 石家庄市,河北医科大学第三医院神经内科

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1002-7386(2017)03-0375-03

2016-10-08)