国外研究新进展（二）

杨柳

●研究进展

国外研究新进展（二）

杨柳

简介：杨柳，女。医学博士、博士后、浙江省人民医院科研部副主任、浙江省人医院肿瘤内科副主任医师，副研究员、中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会常委、中国遗传协会国际交流委员会委员、中国抗癌协会胰腺癌专业委员会青年委员会委员、浙江省抗癌协会肿瘤靶向与细胞治疗专业委员会委员、国际肿瘤基因组协作组（ICGC）成员、中国肿瘤基因组协作组（CCGC）成员。

从事消化道肿瘤的内科综合治疗，消化道肿瘤基础及转化研究。主持国家级课题3项、省部级课题2项、厅级课题1项，发表SCI收录论文十余篇，研究成果获浙江省科学技术进步奖二等奖一项、浙江省医药卫生科技奖一等奖一项。

1 二甲双胍抑制线虫和癌症生长的共同机制

近年来，有大量的证据表明，广泛用于治疗2型糖尿病的药物二甲双胍能够预防癌症或减缓某些癌症的生长。但二甲双胍抗癌作用的背后机制仍不清楚。通过对秀丽隐杆线虫进行基因筛选，我们发现二甲双胍的两个反应元件：核孔复合物（NPC）和酰基辅酶A脱氢酶家族成员10（ACAD10）。该研究证明双胍类药物可通过抑制线粒体活性来抑制线虫的生长，并限制RagA-RagC GTP酶异质二聚体通过NPC转运。核排斥使得RagC不能获得GDP限制状态，这种状态是刺激mTORC1活化所必需的。双胍类药物导致mTORC1失活，随后诱导ACAD10转录来抑制线虫生长。从蠕虫到人类，这种古老的二甲双胍反应通路都是保守的。限制核孔运输和ACAD10上调都是双胍类药物降低黑素瘤和胰腺癌细胞的生存能力以及延长线虫寿命所必需的。这条通路是二甲双胍杀死癌细胞和延长寿命的共同通路，并且是癌症潜在的靶点。[An Ancient,Unified Mechanism for Metformin Growth Inhibition in C.elegans and Cancer. Cell.2016,167(7):1705-1718.e13.doi:10.1016/j.cell.2016. 11.055.]

2 阿司匹林通过c-MYC蛋白抑制血小板降低了结肠癌和胰腺癌细胞增殖能力

阿司匹林是一种抗炎和抗血栓形成药物，具有减少体外肿瘤增殖和预防肿瘤发生的能力，其作为潜在的抗癌剂已成为研究的热点。研究发现，低剂量的阿司匹林能够降低某些癌症的风险。但阿司匹林阻碍肿瘤生长的机制仍不清楚。该研究的目的是为了确定阿司匹林治疗对血小板和癌细胞的作用。研究采用的结肠癌细胞系为从同一例患者分离获得的具有不同转移潜力的SW480（非转移性）和SW620（转移性）细胞，以及胰腺癌细胞系PANC-1（非转移性）进行实验。我们发现血小板可增强SW480和PANC-1细胞的增殖能力，血小板的这种作用依赖于癌蛋白c-MYC的上调和活化。血小板上调c-MYC和癌细胞的增殖能力与阿司匹林的抗血小板的浓度相反。总之，我们首次发现阿司匹林可以通过调节c-MYC癌蛋白来抑制血小板诱导癌细胞增殖的能力。[Aspirin therapy reduces the ability of platelets to promote colon and pancreatic cancer cell proliferation:implications for the oncoprotein c-MYC.Am J Physiol Cell Physiol.2016 Nov 30:ajpcell.00196.2016.doi:10.1152/ajpcell.00196.2016.]

3 乳腺癌的早期转移

大量数据表明癌症转移通常发生在肿瘤形成早期，但早期转移扩散的机制尚未明确。通过研究HER2突变的乳腺癌小鼠模型的转移情况，发现在HER2激活不久，便可诱导孕激素信号通路刺激癌细胞从早期病变迁移，并且促进晚期原发性肿瘤细胞的增殖。HER2的表达和肿瘤细胞的密度（与microRNA介导的孕酮受体下调有关）控制了从转移到增殖的可逆转换调节。早期低密度病变的细胞具有更明显的干细胞特征，至少80%的转移灶来自早期播散性的癌细胞。原发灶及转移灶癌细胞核型、表型分析证实了以上发现与人类癌症转移性播散的相关性 [Early dissemination seeds metastasis in breast cancer.Nature.2016 Dec 14.doi:10.1038/nature20785.]

4 单细胞RNA测序定义人少突胶质细胞瘤的分化程度

虽然人类肿瘤受癌细胞的遗传进化影响，仍有证据表明癌症分化程度与发育途径以及表观遗传程序有关，其中肿瘤干细胞（CSCs）可以驱动肿瘤生长并产生分化的子代。然而，在人类实体恶性肿瘤中CSCs仍没有权威的证据。在这里我们通过RNA测序（RNA-Seq）分析了来源于6个IDH1或IDH2突变的人类少突胶质瘤的4 347个单细胞，并从全基因组表达信号重建其发展模式。我们推断大多数癌细胞是沿着两个专门的胶质细胞程序分化，而罕见的细胞亚群是未分化的，并与神经干细胞表达模式相关联。具有增殖表达标签的细胞在该罕见亚群中高度富集，这与CSCs主要负责促进人类少突胶质细胞瘤生长的模型一致。拷贝数变异（CNV）分析显示肿瘤内不同的CNV亚克隆具有相似的细胞分化，这表明少突胶质细胞瘤的结构主要由发育程序决定。虽然需要一个完整的系统发育树来明确遗传进化对推断分化的影响，但亚克隆点突变分析支持类似的模型。单细胞RNA测序分析在单细胞遗传进化上为少突胶质细胞的分化提供了进一步的见解，并获得了癌症干细胞模型的支持，对疾病管理有重大影响。[Single-cell RNA-seq supports a developmental hierarchy in human oligodendroglioma.Nature.2016,539(7628):309-313.doi:10.1038/ nature20123.Epub 2016 Nov 2.]

5 体细胞肝配蛋白受体突变与原发性结直肠癌转移扩散相关

体细胞突变对结直肠癌（CRC）转移的作用仍未明确。为了寻找结肠癌转移过程中出现的突变，我们纳入了107例Ⅱ～Ⅳ期的原发性CRC，其中有半数CRC发生过转移，并对676个基因进行了深度的突变分析。在转移性CRC的原发灶中，属于络氨酸激酶受体的肝配蛋白家族的突变非常广泛，十倍于非转移病例，并且多发生于Ⅲ、Ⅳ期肿瘤。原发灶的突变分析证明肝配蛋白（Eph）受体在肿瘤存在突变。EphB1突变的功能研究发现，表达EphB1的DLD-1 CRC细胞与表达肝配蛋白-B1的细胞共培养时形成聚集。将EphB1的Ⅲ型纤连蛋白以及激酶结构域的突变与DLD-1 CRC细胞的野生型EphB1相比，EphB1突变减少了肝配蛋白-B1诱导的分室化作用。这些发现证明EphB受体突变与CRC转移扩散相关。[Somatic ephrin receptor mutations are associated with metastasis in primary colorectal cancer. Cancer Res.2017 Jan 20.]

6 生物组学图像识别临床预测的metagenes-编码细胞形状和转录之间网络关系的基因

临床结果（肿瘤分级、生存期）、细胞表型（形状、信号传递）和基因表达，这3者的关联性是癌症病理学的基础。但是表型和分子机制之间的关系网一直未被研究透彻。细胞表型和临床数据信息的大数据集的产生为研究这些机制提供了机会。基于图像组学方法，将细胞成像数据、基因表达谱和蛋白质互作的数据整合在一起，系统性地绘制出一幅“细胞形状-基因网络图”。NF-kappaB，在这一网络图中发挥着重要的作用。网络图支持NF-kappaB与机械刺激应答有关的理论。通过整合RNAi筛选数据，我们确认在细胞形状-基因网络图中某些部分可通过调节NF-κB来刺激细胞形状变化。这个网络可生成预测NF-κB活性和细胞形态学（细胞面积、伸长率和突出性）的基因模型。这些基因对肿瘤等级和患者预后也有预测价值。总之，这些数据表明由基因表达和（或）机械力驱动的细胞形状变化可以通过调节NF-κB的活性来促进乳腺癌进展。研究结果强调了在分子水平（信号和基因表达）整合表型数据的重要性，从而更好地在细胞和组织水平上理解乳腺癌肿瘤发生的原因。[Identification of clinically predictive metagenes that encode components of a network coupling cell shape to transcription by image-omics.Genome Res.2017,27(2): 196-207.]

7 癌症早期诊断指南

癌症患者的数量在全球持续增长，给个人、家庭、社区和卫生系统带来巨大的身体、情感和财政压力。许多低收入和中等收入国家的医保制度极不愿意为此负责，并且全球有大量的癌症患者不能获得及时和高质量的诊断或治疗。早期诊断的癌症，对治疗有更好的反应，患者可获得更高的生存率、更少的病灶以及更少的花费。癌症早期诊断的价值非常明确，并且显著改善癌症患者的生活质量。有2个不同的方法可提高早期诊断率。健康人群必须知道他们之间的差异以及与特定癌症类型的相关性，系统要求并制定最有效的方案。相比筛查，对无症状的癌症患者或无症状的目标人群中的癌前病变的早期诊断可在近可能早的阶段确诊癌症。

提高早期诊断能力是所有情况下控制癌症的重要策略，加强卫生系统并提供全民医保覆盖。这是基于临床服务的核心原则建立的。临床服务的核心原则包括社区授权和参与、提高健康意识、获得初级保健，拥有诊断能力（包括病理学、强有力的转诊机制、合作并及时获得治疗）。有效的癌症护理要求这些服务协调良好并能及时提供。本指南旨在明确癌症早期诊断的概念来为管理者提供方案，并帮助医生实施早期诊断。[Guide To Cancer Early Diagnosis.]

2016-10-08）

（本文编辑：严玮雯）

310014 杭州，浙江省人民医院科研部