重症川崎病患儿的临床特点及预测指标分析

2017-03-24何跃娥吴蓉洲褚茂平仇慧仙张园海项如莲

浙江医学 2017年5期

何跃娥吴蓉洲褚茂平仇慧仙张园海项如莲

重症川崎病患儿的临床特点及预测指标分析

何跃娥吴蓉洲褚茂平仇慧仙张园海项如莲

目的通过分析重症川崎病（SKD）患儿的临床特点及预测指标，寻找早期识别SKD患儿的预测指标，为临床上早期识别SKD患儿，制定治疗及随访方案、判断预后提供帮助。方法回顾性分析2010年1月至2015年12月因出现单个或多个脏器严重损害，生命体征不平稳的住院患儿19例作为SKD组，收集同一时期确诊为川崎病（KD），但无严重脏器功能损害，生命体征平稳的76例普通KD（OKD）作为OKD组。分析其临床特征、实验室检查、辅助检查指标，治疗过程及预后情况，采用ROC曲线及多因素logistic回归分析SKD的危险因素。结果与OKD组相比，SKD组患儿年龄偏大，淋巴结肿大发生率较高，中性粒细胞比值及C反应蛋白（CRP）水平升高更为显著，转氨酶、胆红素水平更高，白蛋白及血清钠水平更低，更易发生丙种球蛋白无反应及冠状动脉损害（P＜0．05或0．01）。ROC曲线分析及多因素logistic回归表明，年龄≥37．5个月，中性粒细胞比值≥82．1%，TBil≥22．05μmol/L和血清钠≤133．35mmol/L的KD患儿更易出现多脏器功能损害，生命体征不稳，是SKD的高危因素（P＜0．05或0．01）。结论年龄较大的儿童，较高的嗜中性粒细胞比值，较高的胆红素水平，较低的血钠水平可能有助于预测SKD。SKD患儿丙种球蛋白无反应及冠状动脉损害风险较高。

川崎病重症冠状动脉损害丙种球蛋白无反应预测指标

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种病因不明的累及全身中小血管的系统性血管炎，冠状动脉损害是其严重并发症，已成为儿童获得性心脏病的主要病因。KD急性期可出现全身各系统的严重损害[1-2]，包括川崎病休克综合征（KDSS），消化系统（消化道，肝、胆、胰腺）、神经系统、肾脏、心脏等多脏器功能损害，导致生命体征不稳，危及患儿生命，且这部分患儿丙种球蛋白无反应发生率高[3]，更易导致冠状动脉损害[4]，严重影响患儿的生活质量。但其原因尚不明确，推测是多因素共同作用的结果，包括这些部位血管丰富，血管炎症致毛细血管持续渗漏、心肌功能障碍及细胞因子调节异常等。KD患儿最初收住ICU多被诊断为低血压、感染性休克、脓毒症、多脏器功能不全，或需血流动力学支持，而后才被诊断为KD。为此，国内外学者提出重症川崎病（SKD）这一概念，并为这部分患儿的早期识别进行了大量、深入的研究[4]。但目前尚无统一的定义，仍没有被全世界广泛接受、能普遍应用于临床的评价SKD的预测体系[5]。本文将血流动力学稳定，无明显脏器功能损害的KD定义为普通川崎病（OKD）；SKD定义为病程中出现灌注欠佳（低血压），或者因KD引起休克或引起原有基础疾病加重所致的心血管、消化、肾脏或神经系统等单个或多个脏器功能严重损害，生命体征不稳，需要加强监护管理及治疗的KD患儿。通过比较OKD及SKD患儿临床特点，寻找早期识别SKD患儿的预测指标，为制定治疗及随访方案、判断预后提供帮助，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象选择2010年1月至2015年12月在温州医科大学附属第二医院、育英儿童医院心脏中心住院的SKD患儿19例，其中男13例，女6例，年龄19～123（63.89±30.62）个月。选取同期住院的OKD患儿共76例作为对照，其中男48例，女28例，年龄1～94（24.34±20.21）个月。两组患儿性别差异无统计学意义（P＞0.05），SKD组患儿年龄较OKD组大（P＜0.01）。所有患儿诊断均符合2006年美国儿科学会和心脏病学会制定的KD诊断标准[6]。排除入院前已给予丙种球蛋白治疗（非本院初诊和初次治疗）、入院时已度过急性期、本院诊断明确但未在本院给予丙种球蛋白治疗的病例。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法所有患儿入院后给予大剂量丙种球蛋白针（2g/kg）及阿司匹林（30～50mg/（kg·d）标准治疗，经治疗后48～72h仍持续发热（＞38℃）；或给药后2～7d甚至2周内再发热，并符合至少1项诊断标准者定义为KD丙种球蛋白无反应[7]。

1.2.2 观察指标（1）收集所有患儿的年龄、性别、血压、临床表现及体征、发热时间、入院后治疗情况、病程中出现病情加重的时间等临床资料。所有患儿入院后丙种球蛋白针使用前采集空腹血标本，行血常规、C反应蛋白（CRP）、ESR、血肝功能、电解质、肌钙蛋白（cT-nI）、N末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）、出凝血时间等检查。（2）住院期间行心脏超声检查、心电图、腹部B超等检查。

1.2.3 诊断标准 KD冠状动脉损害标准参照美国心脏病协会及日本卫生部川崎病并冠状动脉损害诊断标准，也是目前国内采用的主要标准[8-9]。根据超声心动图结果：（1）冠状动脉壁回声增强；（2）冠状动脉扩张标准：3岁以下患儿冠状动脉内径≥2.5mm，3～9岁患儿≥3.0mm，9岁以上患儿≥4.0mm；冠状动脉某一节段内径超过相邻段内径比值的1.5倍。（3）冠状动脉瘤：冠状动脉扩张段内径超过相邻段内径比值的1.5倍，且内径≥4mm；冠状动脉呈瘤样扩张，其形态呈囊袋形或梭形，内径＜5mm为小型冠状动脉瘤，内径5～8mm为中型冠状动脉瘤，内径＞8mm为巨大型冠状动脉瘤。

1.3 统计学处理采用SPSS 18.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验，方差不齐者采用近似t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。对单因素分析结果提示与SKD相关的因素，进行多因素logistic回归分析SKD发生的危险因素。采用ROC曲线评价预测效能。

2 结果

2.1 两组患儿临床特征比较 SKD组19例患儿中以“颈部肿痛”为就诊主要原因11例；合并2个或以上脏器损害12例，表现为单个脏器严重损害7例；出现低血压7例，表现为KDSS，需使用血管活性药物（多巴胺、多巴酚丁胺或肾上腺素）才能维持血压，其中1例患儿出现顽固性低血压，其他患儿使用白蛋白、新鲜血浆等对症支持治疗才得以维持生命体征稳定。两组患儿其余临床特征的比较见表1。

由表1可见，患儿出现病情加重在病程的第2～9天，平均（5.26±1.63）d。两组患儿在丙种球蛋白使用时间、收缩压、结膜充血、杨梅舌、口唇皲裂、皮疹、指趾端肿胀/脱皮、肛周脱皮方面差异均无统计学意义（均P＞0.05）；SKD组患儿发热时间较长，舒张压较低，丙种球蛋白无反应发生率高于OKD组（P＜0.05或0.01）；临床症状及体征方面，SKD组患儿腹痛、呕吐、皮肤巩膜黄染和颈部淋巴结肿大方面发生率高于OKD组（P＜0.05或0.01）。

2.2 两组患儿辅助检查结果比较 SKD组19例患儿中心脏超声检查结果显示冠状动脉损害10例，其中出现冠状动脉瘤样扩张1例，二尖瓣反流7例，三尖瓣反流1例，左心室收缩功能下降2例，肺动脉高压1例，左心房大1例，左心室大1例；腹部B超提示胰腺肿大1例，胆囊增大、胆囊窝积液6例，其它表现有肝大、脾大等，其中1例因腹痛、呕吐明显，予查腹部CT及直立位平片提示肠梗阻；心电图提示P-R间期延长3例，ST-T改变2例，不完全右束支传导阻滞1例，室性心动过速1例，窦性心动过速4例；X线胸片提示呈肺炎改变4例。两组患儿辅助检查结果比较见表2。

表1 两组患儿临床特征的比较[例（%）]

表2 两组患儿辅助检查结果比较[例（%）]

由表2可见，与OKD组患儿相比，SKD组患儿冠状动脉损害发生率、腹部超声异常率更高（P＜0.05或0.01），但两组心脏超声、心电图、X线胸片异常发生率差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 两组患儿实验室检查结果比较见表3。

由表3可见，与OKD组患儿相比，SKD组患儿中性粒细胞比值、Hb、CRP、ALT、AST、胆红素（TBil、DBil、IBil）、NT-proBNP、纤维蛋白原及D-二聚体更高（均P＜0.01），cTnI升高发生率更高（P＜0.01），PLT、白蛋白及血清钠水平更低（均P＜0.01）；两组WBC、红细胞压积、ESR及球蛋白比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.4 SKD发生的多因素分析将以上差异有统计学意义的指标进行二分类logistic回归分析，结果显示大年龄组、中性粒细胞比值增高、TBil水平升高及血清钠降低是KD患儿病情加重，出现SKD的独立危险因素（P＜0.05或0.01），详见表4。

表3 两组患儿实验室检查结果比较

表4 SKD发生的多因素分析

2.5 预测SKD患儿的ROC曲线分析见表5、图1。

由表5、图1可见，年龄界值为37.5个月，ROC曲线AUC为0.88，预测SKD患儿的灵敏度和特异度分别为84.2%和77.6%；中性粒细胞比值界值为0.821，ROC曲线AUC为0.948，预测SKD患儿出现的灵敏度和特异度分别为89.5%和92.1%；TBil界值为22.05μmol/L，ROC曲线AUC为0.758，预测SKD患儿出现的灵敏度和特异度分别为63.2%和85.5%；血清钠界值为133.35mmol/L，ROC曲线AUC为0.746，预测SKD患儿出现的灵敏度和特异度分别为90.8%和73.7%。

表5 预测SKD患儿的ROC曲线分析

图1 发生SKD预测的ROC曲线（N：中性粒细胞比值）

3 讨论

KD是由感染诱发的全身中小血管炎性疾病，好发于婴幼儿，冠状动脉病变是其最严重的并发症。组织病理表现包括全血管炎、内皮坏死、单核细胞浸润中小血管等[10-11]。研究发现KD急性期可出现除冠状动脉外其他各系统的严重损害[12-14]，包括KDSS，消化系统（胃肠道，肝、胆、胰腺）、神经系统、心脏、肾脏等多脏器功能严重损害，生命体征不稳，危及患儿生命。本组资料显示，19例SKD患儿中有12例合并2个或以上脏器功能损害，7例患儿因出现血压下降，表现为KDSS，均需使用血管活性药物[多巴胺、多巴酚丁胺和（或）肾上腺素]才得以维持血压，其中1例出现顽固性低血压，其他患儿需使用白蛋白、新鲜血浆等特殊药物对症治疗才能缓解疾病进展，所有患儿均需进行心电监测。且这部分患儿冠状动脉损害及丙种球蛋白无反应的发生率均高于OKD患儿，因而发热持续时间更长，临床症状更严重。很多日本学者如Kobayashi等[5]、Aoyagi等[15]提出风险评分体系，用各种参数对SKD进行预测，认为以下评分≥5分为SKD的高危因素，包括（1）AST≥100U/L 2分；（2）血钠＜133mmol/L 2分；（3）发热时间≤4d 2分；（4）中性粒细胞比值≥80%2分；（5）CRP≥10mg/dl 1分；（6）年龄≤1岁1分；（7）PLT≤300×109/L 1分。但本研究发现，SKD患儿年龄偏大（平均63.9个月），发热时间偏长（平均9.05d），与本评分系统不符，原因可能由于地域、气候环境、遗传基础等的差异，此评分系统不一定适合中国国情，Sleeper等[16]亦认为该评分体系不适合欧美儿童。

炎症及机体的免疫反应异常一直被认为是KD发病的主要原因，在感染原超抗原的刺激下，导致有遗传易感的机体产生免疫紊乱而引起一系列临床症状[17]。本组SKD患儿淋巴结肿大及炎症指标（CRP、中性粒细胞比值）均较高，其中11例以“颈部肿痛”为主诉，15例患儿有不同程度颈部淋巴结肿大（占78.9%）。可能与患儿年龄偏大、免疫系统发育相对完善致免疫反应更为剧烈有关。Nomura等[18]报道了60例以“发热和颈部淋巴结肿大”为首发表现的KD患儿，与OKD患儿相比，其炎症反应更为剧烈，更易导致病情加重，血流动力学不稳定，与本文结果相符。但在多因素分析中淋巴结肿大及CRP水平被剔除，可能与资料样本数偏少及中性粒细胞影响更强烈有关。急性期大量单核细胞/巨噬细胞异常活化，巨噬细胞、嗜中性粒细胞浸润，各种炎性细胞因子和趋化因子如TNF-α、IFN-γ、IL-6和单核细胞趋化蛋白（MCP）-1大量分泌，损伤全身中小血管内皮细胞及平滑肌细胞[19]，导致多脏器功能受累，因而腹痛、呕吐及皮肤巩膜黄染等表现更为明显，与OKD患儿相比差异有统计学意义。辅助检查提示SKD患儿腹部超声异常的发生率更高，与临床相符，提示KD患儿出现腹痛、呕吐、黄疸等表现时，临床医师应予以重视，加强监护，以早期发现SKD患儿，及早干预。Ha等[20]亦认为急性期中性粒细胞比例可评估KD炎症的严重程度及预后，也是KD丙种球蛋白无反应及冠状动脉损害的独立危险因素。静脉注射丙种球蛋白通过抑制炎症反应，缩短发热时间，下调炎症因子水平，减轻免疫反应从而在KD中发挥治疗作用[21]。但由于SKD患儿免疫及炎症反应更为剧烈，丙种球蛋白无反应及冠状动脉损害的发生率仍显著高于OKD患儿，实验室检查证实SKD患儿cTnI异常的发生率更高，提示SKD患儿急性期心肌炎症更为明显。然而本资料提示SKD患儿和OKD患儿心脏超声及心电图异常的发生率差异无统计学意义，这可能与样本量少有关，尚需进一步加大样本量。Aoyagi等[15]通过多中心、随机双盲的RAISE研究认为对于存在SKD高危因素的患儿，在静脉注射丙种球蛋白的同时，早期联合使用激素以进一步抑制其剧烈的免疫和炎症反应，可减少丙种球蛋白无反应及冠状动脉损害的发生，从治疗角度进一步证实本文的结果。

KD是异常免疫反应介导的血管炎性损伤，可导致血管渗透性增加。本资料显示SKD患儿白蛋白水平及血清钠浓度下降较OKD患儿更为明显。低蛋白及低钠血症的发生可能与KD急性期发热、烦躁、胃肠道血管炎进食差、血管炎症导致蛋白质渗漏及急性期体内水潴留有关。SKD患儿更为严重的血管损伤导致持续的毛细血管渗漏致血浆外漏、白蛋白下降，机体不能维持正常的胶体渗透压，致血管内容量下降、血管塌陷、血压下降，因而表现出休克、非心源性水肿，需使用升压药物及胶体液以维持渗透压[22-23]，与本文的研究结果一致。Newburger等[24]认为KD休克患儿这种容量下降致外周血管阻力下降引起的是暖休克，与感染中毒性休克及败血症不同。同样，单因素分析显示SKD患儿血压下降以舒张压下降为主，可能与舒张期血管扩张，血管内有效血容量进一步不足，血浆外漏更多有关，支持Newburger观点。多因素分析中血浆白蛋白水平被剔除，与文献报道不符[25]，因而需要进一步加大样本量进行验证。

本组SKD患儿肝功能各项指标（ALT、AST、胆红素）水平均高于OKD患儿，这与细胞因子效应有关，KD早期急性感染及炎症时，大量细胞因子在炎症损伤部位聚集，可能沿着肝窦聚集在血管内皮细胞，并参与肝细胞损伤。因此肝脏网状内皮系统和胆道系统炎症加重导致肝酶和TBil升高[26]。多因素分析提示TBil≥22.05μmol/L的患儿出现多脏器功能损害的风险更大，更易累及胰腺组织。本组19例患儿中12例患儿出现不同程度的TBil升高，且伴有腹痛、呕吐等消化道症状，其中5例患儿出现皮肤巩膜的黄染，累及胰腺，其原因可能[27]：（1）CD8+T淋巴细胞和巨噬细胞浸润胰腺组织；（2）胰腺中动脉和静脉的血管炎；（3）多形核白细胞对胆管上皮细胞选择性侵犯；并通过对KD合并胆囊炎、胰腺炎死亡患儿的尸检报告亦证实上述推测。

综上所述，年龄≥37.5个月，中性粒细胞比值≥82.1%，TBil≥22.05μmol/L和血清钠≤133.35mmol/L的KD患儿更易出现多脏器功能损害，生命体征不稳，是SKD的高危因素。因此，对于存在上述高危因素的患儿需加强血压、肝功能、血常规等各项指标的监测，及时发现并予以相应处理以改善预后。但本研究是单中心回顾性研究，样本量小，仍需要大样本、前瞻性研究进一步证实。

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Clinical manifestations and predictors of severe Kawasaki Disease

Objective To analyze the clinical manifestations and predictors of severe Kawasaki disease(SKD)．MethodsNineteen pediatric KD patients with single or multiple severe organ damage and unstable vital signs,and 76 KD children without organ damage and stable vital signs (control group)admitted during 2010-2015 were enrolled in the study．Clinical manifestations,laboratory findings,treatment and prognosis were reviewed．The risk factors of severe Kawasaki disease were analyzed by ROC curve and multivariate Logistic regression．Results The average age of SKD patients was older than that of control group(P＜0．05)．SKD patients were more likely to have lymphadenitis,higher neutrophil counts,C-reactive protein, transaminase and bilirubin levels,lower serum sodium and albumin levels,a higher risk of coronary artery lesion,and no response to intravenous immunoglobulin(IVIG)therapy(all P＜0．05)．Furthermore,ROC curve and Multivariate Logistic regression analysis showed that age(≥37．5 months),percentage of neutrophils(N≥0．821),TBil(≥22．05μmol/L),and serum sodium(≤133．55 mmol/L)were independent predictors for SKD．Conclusion Older children,higher percentage of neutrophils,higher bilirubin, lower sodium level might be used for predicting SKD．And SKD patients had a higher risk of coronary artery lesion and resistance to IVIG therapy．

Kawasaki disease Severe Coronary artery lesions IVIG nonresponsiveness Predictors