KLF6与肿瘤研究进展

梁铃

(广西卫生职业技术学院，广西 南宁 530012?)

马义丽

(桂林医学院生物技术学院，广西 桂林 541004)

KLF6与肿瘤研究进展

梁铃

(广西卫生职业技术学院，广西 南宁 530012?)

马义丽

(桂林医学院生物技术学院，广西 桂林 541004)

Krüppel样转录因子6(Krüppel-like factor 6，KLF6)是哺乳动物细胞中普遍表达的核内转录因子，其与肿瘤的发生、发展密切相关，从KLF6的结构及其在肿瘤发生中的作用机制2个方面进行综述。

Krüppel样转录因子6(Krüppel-like factor 6，KLF6)；结构；肿瘤；机制

Krüppel样转录因子(Krüppel-like factor，KLF)是羧基端有C2H2锌指结构的核转录因子家族，包含17个家族成员，其中大部分成员在人的组织细胞中普遍表达，且活性和功能具有不同的组织特异性。近些年研究表明，KLF6被micro RNA调控、或活性缺失再或者表达异常与人多种肿瘤的发生、发展密切相关，日益成为人们研究的热点[1]。

1 KLF6的结构特点

KLF6又称为锌指转录因子(zine finger factor 9，ZF9)或者核心启动子原件结合蛋白(core Promoter element-binding protein,COPEB或CBPB)，是哺乳动物细胞中普遍表达的核内转录因子，最初克隆自人的胎盘组织和和鼠的肝脏星形间叶细胞[2]，定位在人染色体10q15，有外显子、内含子各4个，4个外显子长度分别为218bp、574bp 、124bp和252bp，外显子2、3常发生突变。野生型KLF6全长约7kb，mRNA总长1383bp，对应编码的蛋白质有283个氨基酸，其中氨基端的201个氨基酸是N-端转录活性功能区，羧基端的82个氨基酸是3个连续的C2H2型锌指DNA结合区。N-端转录活性功能区富含丝氨酸和脯氨酸，调控靶基因转录。C-端的锌指结构能识别并结合靶基因启动子的CACCC盒和GC盒等核心原件，直接从DNA水平调控基因的表达。KLF6蛋白的中间区富含丝氨酸和苏氨酸，可能参与转录或翻译后的表达调控。此外，KLF6蛋白还参与蛋白质之间的互作，间接影响下游基因的转录。

2 KLF6在肿瘤的发生、发展中的作用

2.1 KLF6与上皮细胞-间充质转化及细胞侵袭

Epithelial-mesenchymalTransition (EMT)是指上皮细胞通过特定程序失去上皮表型，转化成较高迁移与侵袭、抑制细胞凋亡和降解细胞外基质的能力等间质表型，是人上皮细胞来源类的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。因此，明确调控恶性肿瘤细胞发生EMT过程的分子机制，对阐明其在恶性肿瘤的发生、发展、转移中的作用十分关键。KLF6最初被认为是前列腺癌中的肿瘤抑制因子，通过激活CDH1启动子进行靶基因调控[3]。肝癌和胃癌中进一步证实了KLF6的上述肿瘤抑制功能，并与细胞分化的作用有关[4～6]。在乳腺癌、前列腺癌和肺癌[7～9]分别发现了KLF6的3种拼接变异体(sv1-3)，对野生型KLF6的肿瘤抑制功能有拮抗作用，他们能将癌细胞转化为类似于EMT表型，从而增强的肿瘤细胞的转移性潜能。此外，KLF6可结合SNAI2的启动子GC-盒子，直接抑制SNAI2进而促进TGF?介导的血管平滑肌细胞的EMT，利于肿瘤细胞发生侵袭[10]。

2.2 KLF6参与肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡指为维持细胞内环境稳定，在一系列基因的激活、表达以及调控等作用下，细胞进行自主有序死亡的现象，是为了更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。研究表明，KLF6与多种肿瘤细胞的凋亡有关。Sangodkar[11]等发现在胃癌细胞中，KLF6表达增多，并通过调节CDKN1A和MYC的转录来促进细胞的凋亡。Huang[12]等发现在前列腺癌细胞中，KLF6上调来促进ATF3的表达进而诱导细胞凋亡。截然相反的是，Ito[13]及同事发现在非小细胞型肺癌中，KLF6的下调可诱导细胞凋亡。Sirach[14]等利于RNAi技术抑制KLF6的表达，发现KLF6的下调可以诱导肝细胞癌来源的细胞产生凋亡。综上可见，KLF6在肿瘤中的这种双向调节能力有可能提示其 与肿瘤发生存在复杂的细胞特异性。

2.3 KLF6参与的调控途径

KLF6可以从多方面调控肿瘤细胞的增殖与凋亡。其一，KLF6通过非p53依赖途径[15]，上调p21，阻止Rb基因的磷酸化，进一步调控转录因子E2F，将细胞阻止在G1/S期进而抑制细胞增殖。其二，KLF6通过Rb途径[16]，联合细胞周期素蛋白D1(Cyclin D1)，导致Rb蛋白去磷酸化，抑制Cyclin D1/cdk4(Cyclin D1-Cyclin-dependent Kinase 4)复合物失活，进而抑制细胞生长促进凋亡。其三，蛋白酶依赖途径[17]，KLF6可以促进原癌基因C-JUN翻译的的蛋白质发生降解，抑制其诱导细胞分裂增殖的功能，进而抑制细胞增殖。

3 结语

KLF6在人肿瘤细胞中广泛表达，可抑制肿瘤细胞增殖，参与调节肿瘤细胞周期，促进上皮细胞-间充质转化及细胞侵袭，且具有促进或者抑制肿瘤发生、发展的双重调控作用。但是，肿瘤的发生、发展是原癌基因与抑癌基因等众多基因共同作用的多因素、多步骤的结果，KLF6在这个庞大复杂的调控网络中的精细分工还不清楚；再加上KLF6家族成员较多，都具有相似的C2H2锌指结构，在对靶基因进行调控时相互之间存在交换，目前，这种交换机制在肿瘤发展中的作用尚不明确，值得深入研究。

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2017-10-11

广西壮族自治区教育厅科学技术研究项目(No2013YB16)。

梁铃(1981-)，女，讲师,硕士，主要从事分子生物学研究工作；通信作者：马义丽，email:myhl999@126.com。

[引著格式]梁铃,马义丽.KLF6与在肿瘤中的研究进展[J].长江大学学报(自科版), 2017,14(24):56～57,69.

R730.22

A

1673-1409(2017)24-0056-02

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