深圳市耐多药结核病治疗效果及影响因素分析

吕德良 谭卫国 张乐平 朱赛楠 李蓉安 罗育希 杨应周

·论著·

深圳市耐多药结核病治疗效果及影响因素分析

吕德良 谭卫国 张乐平 朱赛楠 李蓉安 罗育希 杨应周

目的 分析深圳市近7年耐多药结核病(MDR-TB)的治疗结果及其影响因素，为今后MDR-TB临床路径的制定及治疗方案的优化提供科学依据。方法 对2006年10月至2013年10月在深圳市登记治疗的165例MDR-TB患者进行双向性队列研究，收集患者性别、年龄、婚姻状况等基础资料，以及初复治情况、影像学资料、并发其他疾病等信息。根据患者治疗转归情况进行疗效分类，选择治疗成功和疗效不佳者进行影响因素分析。采用logistic回归模型进行单因素和多因素分析。结果 165例MDR-TB患者中，109例(66.1%)治疗成功，21例(12.7%)疗效不佳，35例(21.2%)疗效无法判定。对治疗成功和疗效不佳者的单因素分析发现，年龄[11.0%(12/109)；33.3%(7/21)]、婚姻状况[61.5%(67/109)；85.7%(18/21)]及并发其他疾病[16.5%(18/109)；42.9%(9/21)]与治疗效果密切相关(Waldχ2=6.34，P=0.012；Waldχ2=4.10，P=0.043；Waldχ2=6.81，P=0.009)；多因素logistic回归分析结果显示，年龄和并发其他疾病与MDR-TB治疗效果密切相关；>40岁的患者较≤40岁的患者(β=1.40，OR=4.03，95%CI=1.30～12.53，Waldχ2=5.82，P=0.016)以及并发其他疾病者较无并发其他疾病者(β=1.33，OR=3.79，95%CI=1.34～10.68，Waldχ2=6.33，P=0.012)疗效不佳的风险高。结论 深圳市MDR-TB治疗效果的重要影响因素是患者的年龄和并发其他疾病，需对>40岁和并发其他疾病的MDR-TB患者加强疗效的观察，随时调整治疗方案、进行个体化治疗。

结核, 抗多种药物性； 治疗结果； 因素分析, 统计学； 回归分析

耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)具有高患病率、高病死率、高治疗费用和低治愈率(“三高一低”)的特点，应对MDR-TB挑战是当今社会的重大公共卫生问题。据WHO[1]2015年全球结核病报告显示，全球有3.3%的新发MDR-TB患者和20%曾接受治疗的患者发展为MDR-TB，而中国初治耐多药率为5.7%、复治耐多药率为26.0%，这一水平在近年内少有变化。而我国深圳市耐药监测结果显示总耐多药率为4.7%，初治耐多药率为3.8%，复治耐多药率为16.3%[2]，疫情虽在国内处于较低水平，但接近全球平均水平，不容乐观。目前，结核病疫情控制的核心是治愈患者，控制传染源。2006年，深圳市启动全球基金耐多药结核病项目，MDR-TB患者的治疗采用以WHO标准化治疗方案为基础的个体化治疗。本研究采用双向性队列研究(又称回顾-前瞻性队列研究)设计，分析深圳市2006年10月至2013年10月间MDR-TB患者的治疗效果及影响因素，为今后MDR-TB患者临床诊治路径的制定及治疗方案的优化提供科学依据。

资料和方法

一、研究对象

1.患者选取：采用双向性队列研究设计，自2009年起，收集2006年10月至2013年10月在深圳市登记治疗、来自“深圳市耐多药结核病管治减免项目”或“全球基金耐多药结核病项目”，并全部于2015年12月前完成疗程的165例MDR-TB患者作为研究对象。

2.患者分组：在Anderson 等[3]和Ditah 等[4]患者分组研究的基础上，参照WHO《耐药结核病规划管理指南》[5]制定，依据患者治疗转归情况，将治疗效果分为3类：治疗成功(治愈、完成治疗)、疗效不佳(失败、不良反应停药、因结核病死亡)、疗效无法判定(非结核病导致的死亡、丢失、拒治、拒复查、迁出)。选择疗效明确者将患者分为治疗成功组和疗效不佳组，并进行治疗效果的影响因素分析。

二、研究方法

1.患者纳入：患者经专家组讨论同意后后纳入项目治疗。纳入项目治疗的患者须满足下列条件：①治疗前临床分离菌株经菌种鉴定确定为结核分枝杆菌(MTB)；②患者菌株经药物敏感性试验(简称“药敏试验”)证实至少同时耐异烟肼和利福平，确诊为MDR-TB；③同意签署患者知情同意书，愿意配合留痰或问卷调查；④通过耐受性(即患者对药物治疗的机体耐受能力，若有严重伴随疾病，将无法应用二线抗结核药物)评估：治疗前检查无心脏、肝、肾、视力、听力及血液检测结果的严重异常，无严重精神疾病等并发症；⑤通过依从性评估：患者既往抗结核药物治疗依从性较好，可在深圳居住时间至少2年，评估认为患者可遵循医嘱并可在深圳完成治疗。由于考虑到深圳实际情况和中断治疗的危害性，④和⑤评估工作已成为深圳市特殊制定的要求。

2.治疗与管理:本研究治疗方案制定的基本原则依据中国全球基金结核病项目实施方案[5-7](共计3个实施方案)。根据药敏试验结果和既往用药史，在标准化治疗方案的基础上制定个体化治疗方案。WHO标准化治疗方案为：6Z-Km(Am、Cm)-Lfx(Ofx、Mfx)-Cs(PAS、E) Pto/18Z-Lfx(Ofx、Mfx)-Cs(PAS、E)-Pto(Z：吡嗪酰胺；Km：卡那霉素；Am：阿米卡星；Cm：卷曲霉素；Lfx：左氧氟沙星；Ofx：氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Cs：环丝氨酸；PAS：对氨基水杨酸；E：乙胺丁醇；Pto：丙硫异烟胺)。

患者管理实行全程督导服药管理。 对于纳入全球基金项目的患者，在2008年之前，住院需根据住院参考标准(老年、重症、既往肝肾病史、出现严重不良反应、儿童及其他特殊情况需住院)享受免费住院医疗；但2008年之后，只要被纳入全球基金项目，均可在疗程前2个月免费住院治疗；本研究期间，共25例纳入全球基金项目的患者在疗程前期享受到免费住院治疗。但一直以来，纳入市级项目的患者没有免费住院政策。首次督导服药，市级项目工作人员带药至三级督导服药点，并向患者和各级督导员嘱咐治疗期间各自的职责和注意事项。患者按医嘱定期复查(1次/月)，监测病情变化和药物不良反应；若患者存在肝功能损伤危险，或出现肝肾功能损伤症状，医生视情况适当增加监测频率。治疗方案的制定和更改、严重药物不良反应处理和中期病情评估均由专家组讨论确定。

3.治疗转归判定: 由于本次研究可追溯到2009年开始的“十一五”国家科技重大专项艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治——“宝安区防治结核病规模化现场流行病学和干预的研究”，一直延续到“十二五”国家科技重大专项传染病防治——“深圳市宝安区广州市番禺区结核病防治示范区”，因此本研究患者的治疗转归由专家组根据课题申请书经集体讨论确定。

治疗转归判定标准在中国全球基金结核病项目实施方案[5-7]和WHO耐药结核病规划管理指南[8]的基础上，进行了细化和详细阐述，将“不良反应停药”单独分类，并增加了“拒绝复查”分类项目，具体判定标准如下：(1)治愈：完成规定疗程，且在治疗的最后12个月，至少5次连续痰培养阴性，每次间隔至少30 d；若仅有1次阳性，且不伴有临床症状的加重，其后连续3次痰培养阴性，其间隔至少30 d，患者仍被认为治愈。(2)完成治疗：完成规定疗程，但缺乏细菌学检查结果(即在治疗的最后12个月痰培养的次数<5次)，不符合治愈的标准。(3)死亡：在治疗过程中患者由于任何原因发生的死亡。(4)失败：如果在治疗的最后12个月5次痰培养中有2次或2次以上阳性，或在最后的3次培养中有任何一次是阳性，即为失败。(5)不良反应停药：因严重药物不良反应，专家组讨论决定提前中止治疗或转院治疗。(6)丢失：患者治疗期间无法联系，未经医生允许治疗中断连续≥2个月。(7)迁出：患者转诊到另一个登记机构，疗效不清。(8)拒治：纳入项目后，患者拒绝继续治疗。(9)拒复查：多次通知联系，患者仍未复查，或拒绝复查，专家组认为医疗风险高，集体确定中止治疗。

三、统计学分析

因本研究存在疗效无法判断的比例较高，故采用特殊队列研究设计——巢式病例对照研究。应用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析；患者人口学、临床一般特征及治疗转归情况采用统计性描述；应用logistic回归模型进行单因素分析和多因素分析，估计影响疗效相关因素的OR值及95%可信区间。将所有因素纳入多因素logistic回归分析，采用后退法筛选因素，选入检验水准α入=0.10，剔除检验水准α出=0.15。

结 果

一、165例MDR-TB患者的一般情况

纳入研究队列的165例MDR-TB患者中，男102例(61.8%)，女63例(38.2%)，年龄16～67岁，平均年龄(31.41±9.08)岁(表1)。

表1 深圳市165例MDR-TB患者的一般情况

续表1

注a:不详：早期项目患者，无法联系且无法通过病历资料补充，导致无法获知其婚姻状况；b:其他：无法分类到上述职业类型，或不愿透露个人具体职业；c：指伴随的其他疾病，主要有肾脏疾病、胃部疾病、肝脏疾病、糖尿病和白细胞减少症等

二、165例MDR-TB患者治疗转归情况

165例患者中，109例(66.1%)治疗成功，21例(12.7%)疗效不佳，35例(21.2%)疗效无法判定(表2)。

表2 深圳市165例MDR-TB患者治疗转归情况

注a:患者为自杀死亡

三、疗效明确的130例MDR-TB患者治疗效果的单因素分析

选择疗效明确者进行治疗效果的影响因素分析，应用logistic回归模型进行单因素分析，估计影响疗效相关因素的OR值及95%可信区间。治疗效果为因变量，其他作为自变量，具体赋值见表3。

表3 本研究各项变量的赋值情况

对MDR-TB患者的治疗效果进行单因素分析发现，年龄、婚姻状况及并发其他疾病与疗效密切相关；而一些临床重点关注因素(如既往二线抗结核药物使用情况、病灶累及范围、有无空洞)与疗效关联性并未发现有统计学意义(表4)。

四、MDR-TB患者治疗效果的多因素分析

将所有因素纳入多因素logistic回归分析，赋值见表3，采用后退法筛选因素。结果显示，最终进入模型的影响因素为年龄和伴随其他疾病，>40岁和并发其他疾病者治疗效果差，P值分别为0.016和0.012(表5)。

讨 论

MDR-TB是目前结核病控制工作中遇到的重大挑战和主要障碍，治愈患者在控制MDR-TB传播中居于核心地位。采取有针对性的有效措施，提高MDR-TB患者的成功治疗率，可阻止MDR-TB患者耐药程度加重和广泛传播[3]。然而，MDR-TB的治疗难度大，即使在发达国家或地区治愈率亦较低，如欧洲地区成功治疗率仅37.8%[9]。据2015年WHO全球结核病报告和耐药结核病监测报告，全球MDR-TB成功治疗率仅50%[1]，本次研究结果显示，深圳市纳入项目治疗的MDR-TB患者的治愈率为60.0%，成功治疗率为66.1%，略高于全球治疗率水平，但与国内其他地区报道不同[10-11]。原因除与全球范围的种族、地域不同外，还可能与深圳市实施一些MDR-TB特殊防控措施有关，如：长期坚持以WHO标准化治疗方案为基础的个体化治疗、规律性耐药监测、治疗前的依从性和耐受性的评估等。

表4 影响MDR-TB患者治疗效果的单因素分析结果

注a：指伴随的其他疾病主要有肾脏疾病、胃部疾病、肝脏疾病、糖尿病和白细胞减少症等

表5 影响MDR-TB治疗效果的多因素分析

深圳市是一个以流动人口为主的新兴城市， MDR-TB患者中90%以上为流动人口，导致每年纳入项目免费治疗的新发MDR-TB患者不足50%，其中一个重要原因是MDR-TB治疗疗程至少需要24个月，患者无法在深圳完成疗程；另外，由于MDR-TB治疗的复杂性，不充分或不正确的治疗会导致患者体内的耐药突变株成为优势菌，甚至产生更严重的耐药性，进一步导致治疗难度、治疗费用及死亡率的增加。本研究发现，21.2%的患者因迁出、拒治和(或)拒查、丢失等而导致疗效无法判定，8.5%的患者因严重药物不良反应而提前中止治疗或转院治疗，提示长疗程和二线抗结核药物严重不良反应已经成为MDR-TB患者完成疗程的两大挑战。因此，在治疗前对患者进行依从性和耐受性的评估是非常重要的。

本研究发现，患者并发某些疾病(如：肾脏疾病、胃部疾病、肝脏疾病、糖尿病和白细胞减少症等)是影响MDR-TB治疗效果的重要危险因素，与以往研究显示“某些疾病与结核病的治疗效果和死亡密切相关(如：慢性肾脏疾病、乙型肝炎、糖尿病等)”[12-16]相符。可能由于患者并发某些疾病时，身体免疫力降低，加之药物不良反应叠加等因素影响，导致药物不良反应危险性增加、疗程延长、不规律间断治疗、提前中止治疗、更换抗结核药物或限制某些抗结核药物的使用(如种类、剂量、使用时长等)，从而影响了治疗效果[13-14,17-21]。

本研究显示，40岁以上的患者较40岁以下的患者的治疗效果差，提示年龄与MDR-TB治疗效果密切相关。可能是因为年龄与很多因素密切相关[22]，如免疫力、药物耐受性、自身经济状况等，而这些因素均可直接或间接对治疗效果产生影响。但其明确的作用机制或途径，还有待更深入研究。

同样，本研究也存在一些不足之处。首先，本研究未发现与治疗效果相关的一些预期因素，如病灶累及范围[23-24]、有无空洞[16,25]、既往二线抗结核药物使用史[10]、距首次抗结核治疗时间[16]和患者登记分类[26-27]等，与其他文献所研究的明显影响因素相符的结果，这可能与个体化治疗患者所占比例及方案制定、选取患者类型及分组、样本量或统计分析方法、疗效无法判定患者比例及类型、纳入的影响因素等不同有关。其次，尽管研究对象是深圳市近7年所有免费项目登记患者，但样本含量还不足以探讨不同治疗方案及药物间和(或)因素间相互作用对治疗效果的影响。再次，本研究用于因素分析的治疗效果分类是根据患者治疗效果的明确性划分的，治疗效果不明确患者未纳入分析。由于划分依据或研究者理解的不同，各研究的治疗效果分类亦不同，这必将导致各自结论的不同。另外，由于本研究属于双向性队列研究设计，研究数据来源的完整性和准确性会受到一定影响；因此，结论有待前瞻性队列研究或随机对照研究的进一步验证。

因受样本量的限制，多因素分析时并不是纳入因素越多越好。因此本研究分析的13个影响MDR-TB治疗效果的因素，均是医生在制订治疗方案前可获取的重要患者信息，有助于医生评估患者预后。研究团队今后会继续增加患者例数、增加其他治疗前及治疗期间指标，对数据更深入分析，希望获得更多的有意义的研究结论。另外，作者抛砖引玉，希望广大同领域专家学者借鉴本研究判定标准和疗效分类继续验证和拓展，为今后MDR-TB临床诊治路径的制定及治疗优化提供更多论据。

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(本文编辑：孟莉 范永德)

Analysis of the efficacy and its influencing factors on multidrug-resistant tuberculosis in Shenzhen city

LYÜDe-liang,TANWei-guo,ZHANGLe-ping,ZHUSai-nan,LIRong-an,LUOYu-xi,YANGYing-zhou.

ResearchInstituteofLungDiseaseControl，ShenzhenCenterforChronicDiseaseControl,Shenzhen518020,China

YANGYing-zhou,Email：szyyz@china.com

Objective To analyze the efficacy and its influencing factors on multidrug-resistant tuberculosis(MDR-TB) in Shenzhen for the last seven years, and to provide scientific evidences for the formulation of MDR-TB clinical pathway and the optimization of treatment regimen in the future. Methods We conducted retrospective-prospective cohort study in 165 registered cases with MDR-TB from Shenzhen during Oct. 2006 to Oct. 2013. Data including gender, age, marital status, primary treatment or retreatment, imaging and complications were collected. The influencing factors were analyzed in patients with successful treatment and poor outcome according to the classification of outcome. Single factor and multivariate logistic regression analysis was used the model of logistic regression. Results Of 165 cases with MDR-TB, there were successful treatment in 109 cases (66.1%), poor ourcomes in 21 cases (12.7%) and efficacy undetermined in 35 cases (21.2%). Single factor analysis showed that age (11.0% (12/109) vs. 33.3% (7/21)), marital status (61.5% (67/109) vs. 85.7% (18/21)) and complications (16.5% (18/109) vs. 42.9% (9/21)) were closely related with outcome (Waldχ2=6.34，P=0.012；Waldχ2=4.10，P=0.043；Waldχ2=6.81，P=0.009). Multivariate logistic regression analysis showed that age and complications were closely related with outcome. The risk of poor outcome in cases aged more than 40 years old was high than that in cases aged less than 40 years old (β=1.40，OR=4.03，95%CI=1.30-12.53，Waldχ2=5.82，P=0.016). The risk of poor outcome in cases with complications was high than that in cases without complications (β=1.33，OR=3.79，95%CI=1.34-10.68，Waldχ2=6.33，P=0.012). Conclusion Age and complication are the important influencing factors of treatment outcome for the patients with MDR-TB in Shenzhen city. Strengthen evaluation of efficacy, adjusting the treatment regimen whenever necessary and carrying on the individual treatment need to be strengthened in cases with aged more than 40 years old and with complications.

Tuberculosis, multidrug-resistant; Treatment outcome; Factor analysis, statistical; Regression analysis

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.02.016

“十二五”国家科技重大专项(2012ZX10004903)；深圳市科技计划项目(201302154)

518020 深圳市慢性病防治中心肺部疾病防治研究所(吕德良、谭卫国、张乐平、李蓉安、罗育希、杨应周)；北京大学第一医院医学统计室(朱赛楠)

杨应周, Email:szyyz@china.com

2016-08-09)