低分子肝素治疗对肾病综合征患者凝血指标、生化指标及临床疗效的影响

孙宏伟, 刘云霞, 刘胜阳

(辽宁省辽阳市中心医院 肾内科, 辽宁 辽阳, 111000)

低分子肝素治疗对肾病综合征患者凝血指标、生化指标及临床疗效的影响

孙宏伟, 刘云霞, 刘胜阳

(辽宁省辽阳市中心医院 肾内科, 辽宁 辽阳, 111000)

目的 探讨肾病综合征患者应用低分子肝素治疗对其凝血指标、生化指标、临床疗效及安全性的影响。方法 选取103例肾病综合征患者，随机分为对照组和研究组。对照组患者采用泼尼松治疗，研究组患者采用泼尼松联合低分子肝素治疗。比较2组患者凝血指标、生化指标、临床疗效及并发症。结果 2组患者治疗后PLT、AT-III、DD、FIB、APTT及PT等相关凝血指标比较有显著差异(P<0.05)。2组患者治疗后TC、Scr、BUN、24 h尿蛋白定量及UAER等相关生化指标有显著差异。对照组总有效率为77.1%, 显著低于研究组的96.4%(P<0.05)。 2组患者并发症无显著差异。结论 泼尼松联合低分子肝素治疗肾病综合征患者能显著改善高凝状态。

肾病综合征; 低分子肝素; 凝血指标; 疗效; 安全性

极度增加的肾小球基膜可导致肾病综合征的发生，主要表现为水肿、高脂血症、大量蛋白尿、低蛋白血症及其他代谢紊乱综合症状[1]。其最基本的特征为病理性大量蛋白尿。血管内皮细胞损伤导致尿中抗凝物质丢失、血液浓缩及凝血系统的激活导致该病的发生，病情会由于血液严重的高凝状态而恶化，导致并发症如下肢静脉血栓、深静脉血栓、肺梗塞等的发生[2]。低分子肝素(LMWH)是经过酶解聚或化学解聚而产生的肝素片段，其使用方便，引起出血副作用小，生物利用度高，半衰期长[3]。本研究对肾病综合征患者采用泼尼松联合低分子肝素治疗，探讨其对凝血指标、临床治疗效果及安全性的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年5月—2015年8月共103例在本院就诊的肾病综合征患者作为研究对象，所有患者均符合WHO制定的肾病综合征诊断标准[4]: ① 低蛋白血症，血浆清蛋白≤30 g/L; ② 高脂血症; ③ 水肿; ④尿蛋白≥3.5 g/24 h, 至少符合前2项。所有患者均临床高度怀疑有高凝状态或伴有高凝状态: ① D-二聚体>0.5 mg/L; ② 纤维蛋白原>4 g/L; ③ 血小板计数>30万; ④ 白陶土部分凝血活酶时间(KPTT)<10 s; ⑤ 激活凝血酶Ⅲ(ATⅢ)<230 mg/L。符合2项或2项以上。将其按数字表法随机分为对照组(n=48)和研究组(n=55)。排除原发性高凝状态、肝脏疾病和免疫性疾病患者。对照组患者单用泼尼松治疗，研究组患者采用泼尼松联合低分子肝素治疗。对照组中男26例，女22例; 研究组中男30例，女25例。对照组患者平均年龄为(36.2±5.4)岁，研究组患者平均年龄为(35.8±5.6)岁。2组患者男女比例、年龄等无显著差异(P>0.05), 具有可比性。所有患者均告知实验方法及实验目的，并签署知情同意书。

1.2 实验方法

对照组给予泼尼松口服治疗，剂量为1 mg/(kg·d)。8周后，每隔1～2周剂量减少5 mg, 最低剂量控制在0.5 mg/(kg·d)。研究组在对照组基础上，给予低分子肝素皮下注射治疗，剂量为4 000 U, 共8周。

1.3 观察指标

① 相关凝血指标：血小板计数(PLT)采用Sysmex XE2100血细胞分析仪进行检测。抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、D-二聚体(DD)、纤维蛋白原(FIB)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)等凝血指标采用Sysmex CA7000全自动凝血仪进行检测。② 临床治疗效果：观察2组患者血清总胆固醇(TC)、24 h尿蛋白定量、尿素氮(BUN)、内生肌酐清除率(Scr)、尿微量白蛋白(UAER)等指标。③ 疗效判定标准：无效：血浆白蛋白、尿蛋白水平无明显变化; 有效：血浆白蛋白、尿蛋白水平均有一定改善, 24 h尿蛋白连续测量3次均<1.0 g; 显效：血浆白蛋白、尿蛋白水平得到显著改善, 24 h尿蛋白定量连续测量3次均<0.5; 治愈：血浆白蛋白水平正常, 24 h尿蛋白连续测量3次均为阴性。总有效率=(有效例数+显效例数+痊愈例数)/总例数×100%。④ 并发症发生情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS for windows 17.0 进行统计分析，计量资料分析采用t检验，计数资料分析采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组患者相关凝血指标对比

对照组患者治疗前后的PLT、AT-Ⅲ、DD、FIB、APTT及PT等相关凝血指标无显著差异(P>0.05)。研究组患者的治疗前后PLT计数无显著差异(P>0.05), 治疗后的AT-Ⅲ浓度显著高于治疗前(P<0.05), 治疗后DD、FIB浓度显著低于治疗前(P<0.05), 治疗后APTT、PT时间显著长于治疗前(P<0.05), 见表1。

表1 2组患者治疗前后相关凝血指标对比

与对照组对比, *P<0.05。

2.2 2组患者临床生化指标对比

对照组患者治疗前后的TC、Scr、BUN、24 h尿蛋白定量及UAER等相关生化指标无显著差异(P>0.05)。研究组患者治疗后TC、Scr、BUN、24 h尿蛋白定量及UAER等指标均显著低于治疗前(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后各项生化指标对比

与对照组对比, *P<0.05。

2.3 2组患者临床疗效对比

对照组48例患者中, 11例无效, 11例有效, 9例显效, 17例痊愈，总有效率为77.1%; 研究组55例中, 2例无效, 8例有效, 15例显效, 30例痊愈，总有效率为96.4%。2组患者临床治疗有效率有显著差异(P<0.05)。

2.4 2组患者并发症发生情况

2组患者治疗期间均未出现消化道出血、内脏出血、肝肾功能损害及深静脉血栓形成等并发症，研究组有1例患者发生药物过敏反应(皮疹), 2例患者出现瘀斑和皮下出血，但出凝血指标未见明显异常。

3 讨 论

肾病综合征患者的主要临床表现为低蛋白血症、严重水肿、高脂血症及大量蛋白尿。患者极度增加的肾小球基膜通透性，导致血浆中大分子蛋白质的大量丢失，导致低蛋白血症的发生。患者体内降低的血浆胶体渗透压，导致血液浓缩，组织间隙中漏出大量体液，另外，增加的肾小球基膜通透性导致蛋白分子如纤溶因子和抗凝因子丢失[5]。在临床治疗中，糖皮质激素、利尿剂等常用药物会使血液高凝状态加剧[6]。FIB、DD等含量明显增加，而APTT、PT时间等反映凝血的指标缩短明显，提示体内存在高凝状态，组织器官由于过度高凝状态而导致大量氧自由基的产生和进一步缺氧缺血，血管内皮受到损伤，从而发生深静脉血栓[7-9]。

近年来，继发性病理高凝状态的治疗主要采用低分子肝素、阿司匹林和肝素等药物[10]。低分子肝素具有对脂质代谢、PLT功能的影响小等优点，在肾病综合征治疗中已逐渐取代肝素[11]。本研究结果显示，对照组患者的凝血指标改善不明显，而采用低分子肝素治疗的研究组患者治疗后明显改善了凝血指标。

未分级肝素解聚而成的低分子肝素，相对分子质量为4 500, 低分子肝素具有半衰期长、安全性高等特点。体内的凝血因子Xa可被低分子肝素特异性作用，抗血栓作用较强，出血的危险得到显著降低[12]。血管内皮被低分子肝素刺激后释放纤溶酶原激活物，血液高凝状态被降低, PLT的桥联聚集作用被减弱，纤维蛋白溶解被加强，抗凝作用被显著增强[10]。此外白细胞炎性反应可通过低分子肝素进行抑制，对血管内皮细胞的损伤减轻。由于肾小球基膜缺乏负电荷，而低分子肝素由于带有大量负电荷，正好可修复肾小球基膜，因此能保护肾功能，有效减少大分子蛋白的漏出[13]。

本研究结果显示，对照组患者治疗前后的PLT、AT-III、DD、FIB、APTT、PT等相关凝血指标无显著差异，这说明体内高凝状态并未被单纯使用泼尼松而降低。而采用低分子肝素治疗的研究组患者，治疗前后的APTT、PT等时间明显延长，这说明体内高凝状态有明显缓解。治疗前后的FIB、DD同样有显著差异，这也反映了高凝状态得到有效缓解。另外，治疗前后ATIII浓度有显著差异，这说明机体高凝状态降低，体内抗凝活性增强。经过泼尼松联合低分子肝素治疗后，高凝状态得到明显改善，且相关凝血指标有变化。本研究结果显示, 2组患者的TC、Scr、BUN、24 h尿蛋白定量及UAER等相关生化指标均有一定程度的改善，这说明经过糖皮质激素治疗后，肾病综合征有不同程度的缓解，但研究组效果更明显，这有可能与患者体内的高凝状态可通过低分子肝素的应用而改善，有利于糖皮质激素发挥作用，改善临床疗效有关[14-15]。

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Effect of low molecular weight heparin on coagulation indexes, biochemical indexes and clinical efficacy of patients with nephrotic syndrome

SUN Hongwei, LIU Yunxia, LIU Shengyang

(DepartmentofNephrology,LiaoyangCentralHospital,Liaoning,Liaoning, 111000)

Objective To explore the effect of low molecular weight heparin on coagulation indexes, biochemical indexes, clinical efficacy and safety of patients with nephrotic syndrome. Methods A total of 103 patients with nephrotic syndrome were randomly divided into control group and study group. The control group was treated with prednisone, and the study group was treated with prednisone and low molecular weight heparin. The coagulation indexes, biochemical indexes, clinical efficacy and complications were observed. Results There were significant differences in PLT, AT-III, DD, FIB, APTT, PT and other related coagulation parameters after treatment between two groups (P<0.05). There were significant differences in TC, Scr, BUN, 24 h urinary protein and UAER biochemical indexes after treatment between two groups (P<0.05). The total effective rate was 77.1% in the control group, which was significantly lower than 96.4% in the study group (P<0.05). There was no significant difference in complications between two groups. Conclusion Prednisone combined with low molecular weight heparin can effectively improve hypercoagulable state in the treatment of patients with nephrotic syndrome.

nephrotic syndrome; low molecular weight heparin; coagulation indexes; efficacy; safety

2016-11-12

辽宁省教育厅创新团队项目(2009T063)

R 692

A

1672-2353(2017)03-032-03

10.7619/jcmp.201703010