谈精准医学时代“基因组学”在医学研究生培养中的重要性

陈欣+孙宇+郭俊

[摘要] 精准医学是医学科学发展趋势，基因组学是实现精准医学的重要手段。常见病、罕见病的基因组学研究及药物基因组学在精准医学时代得到广泛应用。因此，基因组学教学应紧跟学科发展的步伐，使医学研究生既能掌握基因组学的基础知识，又能及时了解最新的基因组学发展及应用，通过学习这门课程提高研究生的科研能力和水平，并为他们将来从事临床工作打下良好的基础。这也要求基因组学教学模式进行相应调整，适应精准医学时代基因组学快速发展的要求，拓展医学研究生的基础知识面，培养出具有多个学科交叉背景的医学人才。

[关键词] 精准医学；基因组学；医学研究生；培养

[中图分类号] R394；G642 [文献标识码] A [文章編号] 1673-7210（2017）01（a）-0113-04

[Abstract] Precision medicine is the development trend of medical science. The ability to practice precision medicine is dependent on genomics. The genomics research of common diseases and rare diseases， as well as the pharmacogenomics have been widely used in the era of precision medicine. To help the postgraduate students master the basic knowledge of genomics and understanding the latest genomics development and application， it is necessary to keep pace with the development of discipline. By learning genomics， the medical postgraduates can improve the ability and level of scientific research， and lay a good found a tion for their clinical work in future. To adapt to the requirements of the rapid development of genomics， some elements of teaching mode should bead just to meet the requirements of rapid development of genomics in the era of precision medicine， which can expand the basic knowledge of medical postgraduates and train medical talents with interdisciplinary background.

[Key words] Precision medicine； Genomics； Medical postgraduates； Cultivation

精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。2015年1月20日，美国总统奥巴马发表讲话，呼吁美国要增加医学研究经费，推动个体化基因组学研究，依据个人基因信息为癌症及其他疾病患者制订个体医疗方案，拉开了精准医学的大幕。精准医学体现了医学科学发展趋势，也代表了临床实践发展的方向，必将在不远的将来惠及国民健康及疾病防治。基因组学研究是实现精准医学的重要手段。本文就精准医学时代培养医学研究生利用基因组学进行科研工作和疾病诊疗的重要性以及基因组学教学模式的调整进行初步探讨。

1 精准医学的本质

精准医学是通过基因组、蛋白质组等组学技术和其他前沿科技，依据患者内在生物学信息及临床特点，在分子学水平为疾病提供更加精细的分类及诊断，从而对患者进行个性化精准治疗，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门订制医疗模式[1]。精确、准时、共享、个体化是精准医学的四要素。

精准医学研究的主要目的是通过标准化的各种大型的队列研究和多种组学研究，寻找疾病的新的生物标志物以完善疾病分类；完善后的新疾病分型通过药物基因组学等手段进行临床转化，达到个体化的精准医疗[2]。如何将精准医学基础研究成果转化，服务于临床实践，将是精准医学模式下需要着重思考的问题。

2 基因组学在精准医学中的重要作用

基因组学属于生命科学最活跃的研究领域之一，包括结构基因组学和功能基因组学，是研究生物基因组的组成、组内各基因的精确结构、相互关系及表达调控的科学。基因组学对生物的研究比传统遗传学全面而系统。随着人类基因组草图的公布及第二代测序技术的发展，基因组学研究揭开新的一页，使医学工作者对疾病机制及其诊断和治疗有了新的认识。基因组学是多组学研究的基础，能够发现包括单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNPs）、插入与缺失（insertions and deletions，InDels）、基因组结构变异（structure variations，SVs）及拷贝数变化（copy number variations，CNVs）等在内的疾病特异性突变，以及包括DNA甲基化在内的表观遗传学层面的调控机制；转录组水平的测序还有助于了解基因在转录水平的表达差异和调控机制。第二代测序技术使基因组检测成本大大降低，速度快速提升，使得针对普通个人的基因组应用成为可能。个体基因组为精准医学的临床应用（个体化医疗）提供基础。因此，基因组学研究是实现精准医学的重要手段，在精准医学时代对基因组学应用能力的培养具有重要意义。

2.1 精准医学时代基因组学在常见病中的应用

测序技术的成熟使医学工作者能够依据患者基因组学的不同，对目前为数不少的疾病（如肿瘤、心血管疾病、骨科疾病等）进行预防、诊断和治疗。以肿瘤为例，通过基因组学研究可对肿瘤进行分子细胞学诊断和个体化治疗。研究表明，携带突变肿瘤抑制基因BRCA1或BRCA2的妇女具有高乳腺癌（60%～80%累积风险）及卵巢癌风险[3]。针对携带突变肿瘤抑制基因BRCA1或BRCA2的妇女人群，预防性双乳房切除术和卵巢切除术成为乳腺癌和卵巢癌的风险控制策略[4]，可使BRCA1或BRCA2基因突变携带者患乳腺癌的风险降低90%[5]。APC基因突变与家族性腺瘤息肉病密切相关，多数病人在40岁前恶变为结肠癌[6]。因此APC基因突变的家族性腺瘤息肉综合征患者，应该推荐手术[7]。

此外，基因组学研究也在其他常见疾病的预防、诊断和治疗中发挥优势。如心血管疾病中病情最为凶险的胸主动脉瘤和夹层，如不能及时有效预防和治疗，动脉壁破裂会导致致命的大出血。但若在主动脉发生破裂之前，预防性实施外科手术或支架植入术治疗，其并发症发生率和死亡率均明显降低。胸主动脉瘤和夹层是多因素疾病，遗传及环境均参与其发病，部分胸主动脉瘤和夹层患者有家族史，呈常染色体显性遗传模式遗传。目前已知胸主动脉瘤和夹层的致病基因有十几个，最常见的有FBN1[8]、TGFBR1/2[9]、MYH11[10]、ACTA2[11]等。致病基因突变类型不同，可能导致患者发病年龄及病情严重程度不同[12]。通过分析患者基因型可对疾病进行分层分型，为临床干预提供线索。骨科疾病中后纵韧带骨化的发病也被证明与多个基因相关[13]，并且有基因突变的患者其后纵韧带骨化类型以连续型居多，表型更为严重[14]。从基因组学角度明确诊断，可帮助选择最有效治疗方案，并为其直系亲属提供针对突变基因的靶向检查和相应的早期监测和筛查。

2.2 精准医学时代基因组学在罕见病中的应用

罕见病指患病率极低的一大类疾病。WHO将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65‰～1.00‰之间的疾病或表型。目前国际确认的罕见病约有7000种，约占人类疾病的10%[15-16]。罕见病种类繁多，还具有误诊率高、诊断困难和可治性低等特点，给国家、社会和家庭带来了沉重的负担。由于罕见病中80%是由于基因缺陷所导致的，具有遗传性[15]，因此，开展针对此类疾病的基因组学研究非常必要。近几年来全外显子组测序和靶向目标基因测序正逐步被应用于临床分子诊断领域，为提高罕见病的诊断率，改善治疗效果起到了重要的作用。根据在线人类孟德尔遗传（Online MendelianInheritance in Man，OMIM）数据库等网站的统计，目前已报道的7000多种疾病或表型中，有4000多种已明确致病基因，但还有3000多种致病机制不清。希望随着精准医学计划的开展，我们会对人类基因有更深入的认识，揭示更多的罕见病病因。

同时，随着胚胎植入前基因筛查和诊断技术的成熟，可通过对体外受精卵的检测，只将不携带致病基因的受精卵植入子宫发育成胎儿，从而避免了致病基因的遗传而使新生儿免于患病。

2.3 精准医学时代药物基因组学的应用

个体化靶向用药是精准医学的重要内容之一。药物基因组学研究基因变异对药物在人体内吸收、转运、代谢、消除、疗效及不良反应产生影响的现象及其机制，从而提高药物的疗效及安全性，并以此指导合理用药及新药开发。

同样以肿瘤为例，第二代测序技术可检测多种肿瘤相关基因，从而使临床医师能及时根据肿瘤基因突变情况，选择有效靶向治疗药物，对患者进行个体化治疗。如非小细胞肺癌患者中EGFR突变患者接受吉非替尼治疗的有效率更高，比传统的化疗具有更好的治疗效果和更小的不良反应[17]。约15%乳腺癌患者HER2基因扩增，这组患者比HER2基因无扩增乳腺癌患者的预后差，但能从化疗和HER2靶向药物（曲妥珠单抗）治疗中获益[18]。转移性结直肠癌患者如存EGFR突變，能从西妥昔单抗治疗获益，但如患者同时存在RAS活化突变时则对西妥昔单抗治疗无效。因此，在应用西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌之前，必须同时检测EGFR和RAS突变状况才能决定能否用西妥昔单抗治疗[19]。

除了依据不同肿瘤基因变异的靶向药物治疗，药物基因学在各类疾病的临床药物选择中发挥作用。比如临床上在血栓栓塞性疾病等情况下常用的药物华法林，其安全治疗窗狭窄，抗凝不适度时易引起出血、栓塞甚至死亡等严重并发症。近年的临床观察发现，不同患者对华法林使用的个体差异很大，而这些差异跟患者本身的基因背景有直接的关系。华法林代谢酶基因，如肝脏中细胞色素P4502C9（cytochromeP4502C9，CYP2C9）、维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1（vitamin K epoxide reductase complexsubunit 1，VKORC1）[20-21]、细胞色素P4504F2（cytochrome P4504F2，CYP4F2）[22]及γ-谷氨酰羧化酶（γ-glutamylcarboxylase，GGCX）[23-24]基因的SNPs对华法林的药物代谢动力学性质产生重要影响。美国FDA在2010年2月修改了华法林的药物说明书，因为剂量的基因特异性，在开具该处方药前，建议对CYP2C9、VKORC1等基因的SNPs进行检测，针对不同的基因类型进行药物剂量调整。

3 精准医学模式下基因组学教学模式

3.1 强化以问题为导向的教学模式

基因组学是多学科交叉学科，内容比较抽象，不易理解。为此，将问题教学法（problem-based learning，PBL）[25]引入医学基因组学教学中，是教学方法改革发展的必然趋势[26]。PBL教学模式不仅能克服传统教学方法中存在的弊端，可以促进学生不断地思考，及时发现学习过程中存在的问题，通过讨论加深对学习内容的理解，使学生对理论知识的掌握更加深刻；PBL教学模式还可锻炼学生们理论学习之外的多方面的能力，如逻辑推理、口头表达的能力，还可锻炼学生通过网络进行文献检索、查阅资料的能力，对所学理论进行归纳总结、综合理解的能力，从而使学生养成终身学习的习惯，这些将对今后开展临床工作打下良好基础。

3.2 重視教学联系临床，引入案例教学模式

基因组学教学必须重视联系临床，案例教学模式应用于基因组学教学中。为了加深学生对基因组学理论和技术的理解，提升学生对所学知识的应用能力，利用案例教学，以临床实践中的真实病例或疾病家系作为案例，在深入分析的基础上，让学生围绕案例进行探讨和辩论，提高学生分析问题、解决问题的能力。把抽象的东西具体化，让学生认识到这些基础知识和理论在实际工作中的用处和表现，了解这些基础知识和理论具有的特定含义和意义，从而大大激发学生主动积极学习这方面理论知识的兴趣。

3.3 大数据分析教学

无论是群体还是患者个体的基础基因组学数据，都涉及大规模的数据分析、数据展示和数据转化为知识的过程。同样地检测结果，运用不同的生物信息学分析方法获得的结果，可能是不同的。因此，医学研究生的培养，需要学会利用多种方法对数据进行生物信息学分析，明确各种分析结果的意义。网络中有许多基因组数据和基因组数据分析软件资源，例如，美国国立生物技术信息中心（National Center for Biotechnology Information，NCBI）基因组分析资源网站、人类基因数据库（www.genecards.com）等，提供了许多生物信息学在线分析软件及网站链接。在教学过程中，要使学生了解并学会使用这些专业网站，利用这些网站资源进行自己的实验数据分析，从而提高了学生及时掌握各种最新的生物信息学分析的能力。

4 结语

精准医学是生物学技术与医学技术的一次大融合，因此，亟需大量了解基因组学知识的临床人才，并建立完善的临床培训体系。在精准医学时代，强调药物的使用和疾病诊断需要依据一定的数据，如遗传信息，进行合理有效开展。医学研究生的培养和教育有了新的内容与课题，这就要求承担基因组学教学的教师必须努力提高自身水平，勤于学习遗传学、细胞生物学、生物化学及分子生物学等相关学科，了解最新的学科前沿动态，主动获取更多参考资料和文献，随时更新知识，掌握新方法新技术，并将最新的知识和方法传授给学生。只有这样，才能适应精准医学时代基因组学快速发展的要求，并提高教学质量，拓展学生的基础知识面，培养出具有多个学科交叉背景的医学人才。

[参考文献]

[1] Mirnezami R，Nicholson J，Darzi A. Preparing for precision medicine [J]. N Engl J Med，2012，366（6）：489-491.

[2] 陈长仁，何发忠，周宏灏，等.精准医学的基础研究与临床转化[J].中国药理学通报.2015，31（12）：1629-1632.

[3] Duncan JA，Reeves JR，Cooke TG. BRCA1 and BRCA2 proteins：roles in health and disease [J]. Mol Pathol，1998， 51（5）：237-247.

[4] Jatoi I. Options in breast cancer local therapy：who gets what？ [J]. World J Surg，2012，36（7）：1498-1502.

[5] Rebbeck TR，Friebel T，Lynch HT，et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers：the PROSE Study Group [J]. J Clin Oncol.2004，22（6）：1055-1062.

[6] Saha D，Roman C，Beauchamp RD. New strategies for colorectal cancer prevention and treatment [J]. World J Surg，2002，26（7）：762-766.

[7] Warrier SK，Kalady MF. Familial adenomatous polyposis：challenges and pitfalls of surgical treatment [J]. Clin Colon Rectal Surg，2012，25（2）：83-89.

[8] Brautbar A，LeMaire SA，Franco LM，et al. FBN1 mutations in patients with descending thoracic aortic dissections [J]. Am J Med Genet A，2010，152A（2）：413-416.

[9] Loeys BL，Chen J，Neptune ER，et al. A syndrome of altered cardiovascular，craniofacial，neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2 [J]. Nat Genet，2005， 37（3）： 275-281.

[10] Zhu L，Vranckx R，Khau VKP，et al. Mutations in myosin heavy chain 11 cause a syndrome associating thoracic aortic aneurysm/aortic dissection and patent ductus arteriosus [J]. Nat Genet，2006，38（3）：343-349.

[11] Guo DC，Pannu H，Tran-Fadulu V，et al. Mutations in smooth muscle alpha-actin（ACTA2）lead to thoracic aortic aneurysms and dissections [J]. Nat Genet，2007，39（12）：1488-1493.

[12] Guo J，Cai L，Jia L，et al. Wide mutation spectrum and frequent variant Ala27Thr of FBN1 identified in a large cohort of Chinese patients with sporadic TAAD [J]. Sci Rep，2015，5（5）：13115.

[13] Ikegawa S. Genetics of ossification of the posterior longitudinal ligament of the spine：a mini review [J]. J Bone Metab，2014，21（2）：127-132.

[14] Chen X，Guo J，Cai T，et al. Targeted next-generation sequencing reveals multiple deleterious variants in OPLL-associated genes [J]. Sci Rep，2016（6）：26962.

[15] Abbott A. Rare-disease project has global ambitions [J]. Nature，2011，472（7341）：17.

[16] Dodge JA，Chigladze T，Donadieu J，et al. The importance of rare diseases：from the gene to society [J]. Arch Dis Child，2011，96（9）：791-792.

[17] Mok TS，Wu YL，Thongprasert S，et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma [J]. N Engl J Med，2009，361（10）：947-957.

[18] Lang JE，Wecsler JS，Press MF，et al. Molecular markers for breast cancer diagnosis，prognosis and targeted therapy [J]. J Surg Oncol，2015，111（1）：81-90.

[19] Borras E，Jurado I，Hernan I，et al. Clinical pharmacogenomic testing of KRAS，BRAF and EGFR mutations by high resolution melting analysis and ultra-deep pyrosequencing [J]. BMC Cancer，2011，11（1）：406.

[20] Bodin L，Verstuyft C，Tregouet DA，et al. Cytochrome P450 2C9（CYP2C9） and vitamin K epoxide reductase（VKORC1） genotypes as determinants of acenocoumarol sensitivity [J]. Blood，2005，106（1）：135-140.

[21] Yuan HY，Chen JJ，Lee MT，et al. A novel functional VKORC1 promoter polymorphism is associated with inter-individual and inter-ethnic differences in warfarin sensitivity [J]. Hum Mol Genet，2005，14（13）：1745-1751.

[22] Caldwell MD，Awad T，Johnson JA，et al. CYP4F2 genetic variant alters required warfarin dose [J]. Blood，2008， 111（8）：4106-4112.

[23] Wadelius M，Chen LY，Downes K，et al. Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose [J]. Pharmacogenomics J， 2005，5（4）：262-270.

[24] Chen LY，Eriksson N，Gwilliam R，et al. Gamma-glutamyl carboxylase（GGCX） microsatellite and warfarin dosing [J]. Blood，2005，106（10）：3673-3674.

[25] McParland M，Noble LM，Livingston G. The effectiveness of problem-based learning compared to traditional teaching in undergraduate psychiatry [J]. Med Educ，2004，38（8）：859-867.

[26] 危敏，周玨宇，马文丽，等.PBL教学法在基因诊断及基因治疗教学中的应用[J].基础医学教育，2014，16（12）：1022-1025.

（收稿日期：2016-09-24 本文编辑：李岳泽）