视乳头周围视网膜神经纤维层检测对轻度阿尔茨海默病诊断的辅助作用

陈 燕，孙 悦

·临床医学·

·论著·

视乳头周围视网膜神经纤维层检测对轻度阿尔茨海默病诊断的辅助作用

陈 燕，孙 悦

目的阿尔茨海默病(AD)患者常伴有视觉功能障碍，这可能与视神经的变性改变相关。本次研究旨在通过视网膜光学相干断层扫描(OCT)检测早期AD患者视乳头周围视网膜神经纤维层(RNFL)厚度值，探讨患者的RNFL厚度变化与AD的相关性。方法检查AD患者最佳矫正视力、眼内压、扩瞳孔眼底检查，排除内眼疾病后，对89名AD患者以及66名健康老年人进行眼底视乳头周围OCT检查，获得其RNFL厚度值。结果AD患者组的RNFL厚度(96.68±27.45)较对照组(105.86±26.57)差异有统计学意义(P<0.05)；AD患者组乳头上方的RNFL厚度(116.97±12.36)较对照组(130.26±9.25)差异有统计学意义(P<0.05)；但视乳头下方、鼻侧与颞侧与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。结论早期AD患者的RNFL厚度出现变薄，提示早期AD患者可能存在视网膜神经纤维及视神经的退行性改变。其中，视乳头上方RNFL厚度出现的变薄，可能是AD患者在视神经方面的病变中较早期的变化。

视网膜光学相干断层扫描；视网膜神经纤维厚度；阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)又称老年痴呆症，AD患者在早期常常会出现视觉和视功能异常方面的症状，例如：视力下降、色觉障碍、视物变暗、对比敏感度下降、眼球运动方面的障碍、空间分辨力障碍、视野检查异常等。以往的文献报道提示，这些症状与大脑视觉皮质的破坏和高级皮层区域的退行性变有关[1-2]。然而越来越多与前段视路相关的证据出现，提示AD患者的这些视觉方面的症状可能与皮质前病变有关，例如，Hinton等在对AD患者死后的尸检发现AD患者中视网膜神经节细胞与视神经轴突的数目减少[3]。另外一些学者也发现视网膜细胞和视神经轴突变性，可能造成AD患者中这些症状出现和发展[4-9]。不过也有一些研究却未能证实那些发现[10-14]。

视网膜光学相干断层扫描(optical coherence tomography, OCT)是一种新的非侵入性的检查技术，它可以对患者的眼部进行横断面的扫描成像；被广泛应用于评估视网膜神经纤维层厚度改变，例如，高眼压症、青光眼、黄斑疾病。最近有些文献报道：经OCT检查评估，AD患者与年龄相对应的对照患者相比，视乳头周围视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer, RNFL)厚度明显减小[6]。虽然先前有研究人员报道，AD患者视乳头上方RNFL厚度显著减小[4]，但仍有必要进行更多病例进一步的研究进行证实。因此，此次研究的目的是通过OCT检测分析AD患者的RNFL厚度变化，探讨AD患者的RNFL厚度变化与AD的相关性。

1 资料与方法

1.1 病例资料 获得上海交通大学医学院附属瑞金医院医学伦理学委员会批准并获得患者的知情同意后，共有89名于2008年2月至2015年12月在我院门诊就诊的AD患者与66名老年健康受检者被纳入此次研究。试验组：男41例，女48例，平均年龄(75.2±6.8)岁。对照组：男31例，女35例，平均年龄(71.2±7.7)岁。 AD患者组与对照组比较，年龄、性别上差异无统计学意义(P>0.05)。

AD患者为临床轻度或中度，均经过瑞金医院神经内科AD组专家明确诊断，符合美国国立神经病语言障碍卒中研究所(NINCDS)和AD及相关疾病协会(ADRDA)推荐的NINCDS-ADRDA的“AD”诊断标准[17]。AD组患者均进行详细的神经系统检查，包括神经影像评估和智力测定：影像学评估通过头颅CT或MRI检查排除其他类型痴呆；智力测定采用Hachinski缺血指数量表(Hachinski ischemic scale，HIS)和简易精神状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)评分，诊断为轻度AD。对照组患者均无记忆力减退的主诉，亦进行详细的神经系统检查，排除AD诊断。所有病例无卒中病史。AD患者与对照组都接受详细的眼科检查，包括视力、屈光检查、眼肌运动、瞳孔反射、前后段眼科生物显微镜检查、眼压、视野、扩瞳眼底检查以及眼底照相。所有参与者均排除眼后节疾病，例如黄斑变性、视网膜动脉阻塞、前段缺血性视神经病变以及其他可能累及到RNFL厚度的疾病，中度以上的屈光间质混浊患者，如白内障，影响到眼科检查以及OCT检查的疾病也均被排除。

1.2 方法 OCT检查：所有试验组AD患者与对照组都接受了OCT检查。OCT检查通过一位熟练操作的研究人员进行操作，他对此次研究项目并不知晓。在检查过程中，患者被嘱注视扫描仪内屏幕中心视标，使视神经乳头位于检测屏中。患者扩瞳后，采用OCT检测仪(型号：Zeiss Stratus Model 3000 unit，Model 3000, by Zeiss Meditec, Inc., California, USA)对患者RNFL厚度和视乳头进行扫描。采用RNFL 3.4 scan protocol, 一种主要检测RNFL厚度、相对高敏感度的扫描方式，以视盘为中心，作包括直径3.4 mm范围内的360°环形扫描。RNFL厚度由计算机程序自动标测评估生成。重复扫描并测量3次，并获得平均值，作为每一位患者的RNFL厚度值。并由电脑自带软件进行象限分析和时钟分析。选择扫描清晰的图片储存于计算机内。此次研究中评估的视乳头旁RNFL厚度参数，分为(以左眼为例)：颞侧象限(316-45°)，上方(46-135°)，鼻侧(136-225°)以及下方(226-315°)进行分析。

1.3 统计学处理 数据以均数±标准差(x±s)表示。试验组AD患者与对照组眼的差异性，采用t检验进行统计学检验，SPSS 11.0软件包。以P<0.05作为差异有统计学意义。

2 结果

对照组的RNFL厚度曲线呈双峰型(见图1A)。RNFL厚度：视乳头上方、下方较厚，颞侧与鼻侧较薄。相反，AD患者组OCT图，RNFL厚度曲线丧失了双峰型的特点。RNFL厚度总体变薄，尤其在视乳头上方(见图1B)。

注：A为对照组，B为试验组

AD患者组总体的RNFL厚度(96.68±27.45，n=89)较对照组(105.86±26.57，n=66)减小，差异有统计学意义(P<0.05)见图2。特别是视乳头上方：AD患者组的RNFL厚度(116.97±12.36)较对照组(130.26±9.25)减小，差异有统计学意义(P<0.05)，但在视乳头下方、鼻侧与颞侧与对照组相比，厚度值也较对照组减小，但差异无统计学意义(P>0.05)。

注：与对照组比较aP<0.05；S、I、N、T为视乳头周各象限

3 讨论

AD患者具有视觉功能障碍，这被认为与中枢神经系统的神经变性有关，尤其是视皮质的变性有关[1-2]。然而越来越多的证据表明，视觉神经通路的初始段异常，包括视网膜和视神经，可能也导致了视功能异常的发生[3-10，12-13]。例如，Hilton通过对10名AD患者的尸眼的解剖发现，其中8名患者存在视神经的广泛的轴突变性，继而伴随神经纤维厚度的减小[3]。Sadun和Bassi也提出AD患者眼内最主要的发生变性的部分可能是Müller细胞的轴突[8]。发现在视网膜节细胞功能障碍方面是一致的，并且支持以下观点：受阿尔茨海默型病影响的视神经损害，主要累及较大，较快传导的视网膜节细胞，以及与之相应的视网膜皮质投射区。也有临床研究发现AD患者的OCT、SLO检查后存在RNFL厚度变薄的现象[4，13-14]。Thomas发现与对照组相比，在AD患者中有更大比例存在RNFL异常[13]。

通过OCT测量AD患者的视乳头周围RNFL厚度，结果显示：AD组比对照组视乳头上方RNFL显著变薄。而下方、鼻侧、颞侧RNFL厚度无明显差异，一个先前的研究与此次发现相似[4]。这些发现可能提示了：AD患者的视网膜损害可能尤其局限在视乳头上方象限。早期采用不同的研究方法对AD患者视网膜进行的形态学研究[5-6，11，13],大部分发现指出RNFL变性，表现为视网膜节细胞和轴突的变性[3]。不过，在对早期的AD患者的小样本研究中，在视网膜电生理检查上并未发现有视网膜功能的异常。这一形态学与功能学方面的差异可能是因为电生理检查方法与形态学检查方法相比可能并不够敏感,或者可能由于视网膜上各层视神经细胞的功能性改变晚于形态学发生的变化。而且,由于早期样本量小，加上电生理检查对患者的配合程度要求较高,检查时间也较长,而AD患者因为配合程度较差,导致检查结果误差较大。因此，今后的临床研究工作中，将加大对AD患者进行电生理检查的样本量，以便进一步观察。

总之，初步的临床研究发现显示，视网膜神经纤维厚度的变薄存在于AD患者的视网膜。AD的发展可能同时伴随有眼部的视网膜神经细胞的变性改变以及中枢神经系统的神经元变性。AD伴发的视网膜神经变性主要局限于视乳头上方象限。对AD患者进行视网膜OCT检查，检测RNFL厚度，可能对监测AD的病程发展有一定的临床意义。在今后的研究课题中有待解决的问题是：这两种组织的变性改变是否平行伴随发生，还是先后发生，严重程度不同。

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(本文编辑：张阵阵)

Accessory effect of retinal nerve fiber layer detection on the diagnosis of light Alzheimer′s disease

ChenYan，SunYue

(DepartmentofOphthalmology,RuijinHospital,SchoolofMedicine,AffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200000,China)

Objective To investigate changes in the thickness of retinal nerve fiber layer (RNFL) of Alzheimer′s disease (AD) patients and the association with AD.Methods Optical coherence tomography (OCT) was performed to measure optimal corrected visual acuity, intraocular pressure and dilated fundus thickness of retinal nerve fiber layer in 89 AD patients (the AD group) and 66 healthy old controls (the control group).Results As compared with that of the control group(105.86±26.57), statistical significance could be noted in the RNFL thickness of the AD group (96.68±27.45) (P<0.05). RNFL thickness above papilla in the AD group(116.97±12.36) was thinner, as compared with that of the control group(130.26±9.25), and statistical significance could be found when comparisons were made between them (P<0.05). However, in the area below papilla, no significant difference could be seen in the values of nasal side and temporal side, when compared with those of the control group (P<0.05).Conclusion RNFL thickness became thinner in early AD patients, indicating that there was retinal nerve degeneration in the neural fibers of the retina and optic nerves in early AD patients. And RNFL thickness in the area above the optic papilla also became thinner, which might be early pathological changes in the optic nerve fibers of the AD patients.

Optical coherence tomography; Retinal nerve fiber thickness; Alzheimer′s disease

200000 上海，上海交通大学医学院附属瑞金医院

孙悦，电子信箱：sy11089@rjh.com.cn

R749

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2017.01.017

2016-10-10)