老年病人血浆纤维蛋白原与认知功能的关系

王变荣 张志宇 时建铨

老年病人血浆纤维蛋白原与认知功能的关系

王变荣 张志宇 时建铨

目的 探讨老年病人血浆纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)水平与认知功能评分的相关性。 方法 将318例老年病人按照血FIB水平分为2组,正常组180例,血FIB≤3.0 g/L;升高组138例,血FIB>3.0 g/L。采用Addenbrooke改良认知评估量表(Addenbrooke’s cognitive examination-revised, ACE-R)及简易智能状态量表(mini-mental state examination, MMSE)进行认知功能评估。同时分别收集2组病人性别、年龄、受教育程度等基本信息,检测24 h平均血压、血糖、总胆固醇、MMSE评分、ACE-R评分。 结果 正常组MMSE评分为(25.7±4.4)分,明显高于FIB升高组[(23.2±5.9)分],差异具有统计学意义(P<0.01);正常组和升高组ACE-R评分分别为(73.8±16.6)分和(66.2±22.6)分,差异具有统计学意义(P<0.05)。Logistic回归分析显示,年龄(OR=4.35,P<0.01)和FIB(OR=2.56,P<0.01)是认知功能减退的危险因素,FIB水平与注意力定向力、记忆、语言评分有相关性,与语言流利性、视空间评分无明显相关性。 结论 FIB水平升高是老年病人认知功能减退的危险因素。

认知功能; 纤维蛋白原; Addenbrooke改良认知评估量表; 简易智能状态量表

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和血管性痴呆(vascular dementia, VD)是老年病人认知功能减退最常见2大病因,研究表明血管性因素在AD和VD发病及进展中均起重要作用[1-2]。人纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)即凝血因子Ⅰ,是血浆中含量最高的凝血因子, 也是凝血系统中重要的蛋白质。凝血的最后阶段是凝血酶形成,使FIB转变为纤维蛋白。FIB除直接参与凝血过程外,还可介导血小板聚集, 影响血液黏度, 在动脉粥样硬化的形成过程中起重要作用,是心、脑血管病发病的重要危险因素,FIB水平升高与冠心病及脑卒中发病风险增加密切相关[3-4]。亦有多项研究表明,FIB升高可能与老年病人认知功能减退密切相关[5]。Addenbrooke改良认知评估量表(the Addenbrooke’s cognitive examination-revised, ACE-R) 及简易智能状态量表(mini-mental state examination, MMSE)对认知功能减退的评定已得到国际上认可并得到广泛的运用。本研究旨在探讨血浆FIB水平与老年病人认知功能的相关性,以期发现FIB是否为认知功能减退的危险因素,为老年痴呆早期诊断、干预提供新靶点。

1 资料和方法

1.1 资料 选取2013年9月至2015年5月江苏省老年医院神经科病房及记忆减退门诊进行认知筛查的老年病人318例为研究对象，其中男207例,女111例,年龄55～91岁,平均(75.1±9.4)岁;受教育时间为5～15年,平均(10.82±4.26)年。排除标准:(1)急性心、脑血管病病人;(2)既往或现在正在饮酒或吸烟者;(3)合并抑郁或其他影响认知功能疾病者;(4)正在服用降纤或其他影响FIB代谢药物者。参考亚洲人群既往关于FIB相关研究[6],以FIB 3.0 g/L为临界点,依据血FIB水平分为2组:正常组180例,血FIB≤3.0 g/L,其中男122例,女58例,平均(73.8±10.1)岁;升高组138例,血FIB>3.0 g/L,其中男85例,女53例,平均(77.1±7.8)岁;2组在受教育程度、性别构成方面差异无统计学意义(P>0.05),2组病人年龄比较差异具有统计学意义(P=0.028)。

1.2 方法

1.2.1 血浆FIB水平测定:所有病人于入院后 3 d内进行FIB测定。采集空腹静脉血4 ml,枸橼酸钠抗凝, 2 h内离心,离心半径为10 cm, 3000 r/min,10 min, 4 ℃,分离血浆保存于-70 ℃。采用全自动血凝分析仪(日本Sysmex CA-7000),Clauss法定量测定血浆FIB浓度(试剂盒由美国德灵公司提供)。

1.2.2 认知功能评估:ACE-R量表:Mioshi等[7]于2006年对ACE量表进行修正,使其具有更高的准确性以及心理学特性,称之为ACE-R。ACE-R测评包括5个方面:定向和注意力、记忆、语言流利性、语言、视觉空间功能,总分为100分[8-9]。因ACE-R包含了MMSE,研究对象应用ACE-R进行认知测评的同时也可以得到 MMSE的结果。ACE-R总分为100分,目前常用的认知功能损害筛查界值是ACE-R≤83分[10],MMSE总分为30分,根据教育程度在下列临界值以下为认知功能损害,文盲组17分,小学组20分,中学组22分,大学或以上组23分。所有量表均由经统一培训的神经内科专业医师进行评估,所有受试者在评估期间均保持良好的精神状态和较好的依从性,并签署知情同意书。

1.2.3 糖化血红蛋白、总胆固醇、24 h平均血压测定:留取空腹静脉血5 ml,分离血清,采用罗氏P800全自动生化分析仪检测总胆固醇,采用ELISA法测定空腹抗凝静脉血中糖化血红蛋白水平。应用Mobil-O-Graphy动态血压监测系统对所有病人进行血压监测,取24 h平均血压值(MBP)作为该病人的收缩压(SBP)和舒张压(DBP)。

1.3 统计学处理 采用SPSS 16.0统计软件。计量资料以均数±标准差表示,均数比较采用成组t检验,采用Pearson相关分析及Logistic回归分析相关影响因素,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般资料的比较 2组病人的FIB水平比较差异具有统计学意义,2组病人SBP、DBP、糖化血红蛋白、总胆固醇比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 2组认知功能评分的比较 与正常组比较,升高组MMSE及ACE-R认知功能评分明显降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 FIB与认知功能评分相关性分析 相关分析结果显示,FIB与MMSE评分、ACE-R评分、注意力和定向、记忆力、语言呈负相关(r分别为-0.306,-0.241,-0.294,-0.61;P<0.05或P<0.01),与语言流利性及视空间无相关性(P>0.05)。

2.4 认知功能减退的影响因素分析 将年龄、性别、文化程度、FIB、糖化血红蛋白、MBP、总胆固醇进行多因素Logistic回归分析,结果显示,年龄(OR值为4.35,95%CI为1.87～10.13,P<0.01)、FIB(OR值为2.56,95%CI为1.27～5.19,P<0.01)是认知功能损害的独立危险因素,见表3。

表1 2组病人的一般情况比较

表2 2组病人认知功能评分的比较分)

表3 认知功能减退的影响因素

3 讨论

随着人口老龄化进展,老年痴呆患病率逐年升高,而目前其治疗措施有限,寻找老年痴呆的危险因素并对其进行早期干预,对延缓认知功能减退具有重要意义,血管性因素在老年痴呆发病及进展中起关键作用。本研究结果显示,老年病人中,FIB升高组病人认知功能评分比FIB正常组降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。Logistic回归分析显示,年龄和FIB是认知功能减退的危险因素。

认知功能损害影响因素颇多,病因复杂。血管性因素(高血压、糖尿病、高血脂、吸烟等)、炎症因素、氧化应激损伤等均被证实参与认知功能损害过程。FIB导致认知功能减退的机制尚不明确,可能与其作为凝血因子及炎症因子相关。FIB是一种由肝细胞产生的糖基化蛋白,在凝血酶的作用下,FIB降解为纤维蛋白,参与生理凝血/止血过程的最后关键环节。FIB参与动脉粥样硬化的进程,加重颅内血管狭窄,导致脑供血不足,从而引起功能损害[11-12]。血FIB水平升高可导致脑内低灌注,从而加重脑内小血管病变及脑白质病变发展,从而导致认知功能损害[13]。研究表明,FIB在AD发病中也起重要作用,FIB可通过改变血管功能及β淀粉样蛋白(Aβ)沉积参与AD病理过程[14]。外周血管FIB可与Aβ相互作用,增加Aβ纤维化,脑内FIB可导致血管闭塞、低灌注、突触功能障碍以及神经功能损害[15-17]。脑内FIB可增加神经炎症反应,研究发现,在AD模型鼠体内,应用降纤药物减少循环中FIB可通过减轻神经血管损害以及降低炎症反应而获益[18]。在转基因AD小鼠中,基因敲除降低FIB表达可减少Aβ沉积及改善认知功能[16]。

本研究结果表明,FIB是认知功能减退的重要危险因素,这与Rafnsson等[19]的研究结果一致。Lopes等[20]研究发现,FIB与认知功能表现呈负相关,FIB水平升高导致认知功能评分明显下降,通过对FIB进行干预可减缓认知功能下降速度。本研究结果还发现,FIB升高组病人年龄明显高于FIB正常组,年龄与FIB水平具有相关性,随着年龄增长,FIB水平逐渐升高,这与Wada等[13]的研究结果相一致。年龄同时是老年病人认知功能减退的独立危险因素,这与前期研究结果相符[21]。对老年FIB升高病人应用降纤治疗能否改善认知功能还须进一步大型临床试验证实。

本研究结果发现,血FIB升高是认知功能减退的独立危险因素,FIB水平与ACE-R评分、MMSE、注意力和定向、记忆力和语言评分呈负相关,与语言流利性及视空间评分无相关性,提示其可能在老年病人认知功能减退发生发展中起到一定作用,但本文样本量偏小,尚需大规模随机对照试验进一步证实。本文另一不足之处为,因样本量不够大,未对认知功能损害进行详细病因分类,未能取得FIB与各痴呆类型的相关性分析数据,将在后续研究中加以完成。

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Relationship between plasma fibrinogen and cognitive functions in elderly patients

WANGBian-rong,ZHANGZhi-yu.

DepartmentofNeurology,JiangsuProvinceGeriatricHospital,Nanjing210024,China;SHIJian-quan.DepartmentofNeurology,NanjingHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210006,China

Objective To investigate the relationship between plasma fibrinogen (FIB) and cognitive functions in elderly patients. Methods 318 elderly patients were divided into two groups according to the level of FIB,normal-FIB group(n=180) with a level of FIB≤3.0 g/L and high-FIB group (n=138) with a level of FIB>3.0 g/L. Cognitive functions were assessed by Addenbrooke’s cognitive examination-revised (ACE-R) and mini-mental state examination (MMSE). The general clinical data and serum biochemical indexes were collected. Results The level of FIB was significantly higher in the high-FIB group(3.72±0.69 g/L) than that in the normal-FIB group(2.45±0.33 g/L) (P<0.01). The score of MMSE in the normal-FIB group (25.7±4.4) was higher than that in the high-FIB group(23.2±5.9)(P<0.01). ACE-R score was higher in the normal-FIB group(73.8±16.6) than that in the high-FIB group(66.2±22.6) (P<0.05). Logistic regression analysis showed that age(OR=4.35,P<0.01) and FIB(OR=2.56,P<0.01) were risk factors of cognitive function of elderly patients. Conclusions The elevated level of fibrinogen in elderly patients is closely correlated with cognitive functions.

cognitive function; fibrinogen; Addenbrooke’s cognitive examination-revised; mini-mental state examination

210024江苏省南京市，江苏省老年医院神经内科(王变荣,张志宇); 210006江苏省南京市，南京医科大学附属南京医院神经内科(时建铨)

时建铨，Email : 13621591030@163.com

R 749.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.03.016

2016-03-25)