老年认知功能障碍的糖尿病相关危险因素

刘佳霓 郭万军

老年认知功能障碍的糖尿病相关危险因素

刘佳霓 郭万军

郭万军 教授

糖尿病(diabetes melitus,DM)是常见的慢性病之一,全球成年人患病率接近10%,我国患病率为11.6%,DM病人数量达九千万余例[1]。由于DM是一种系统性疾病,可影响全身各器官及血管,导致多种并发症,如心血管疾病、肾病、视网膜病变、糖尿病足、神经系统病变等。认知是指人类在清醒的情况下认识和获取知识的智能加工过程,涉及学习、记忆、语言、思维、精神、情感等一系列功能活动。认知功能由多个认知域组成,包括记忆力、注意力、计算力、时空间定向力、结构能力、执行力、语言理解能力和表达能力等[2]。而认知功能障碍泛指轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)到痴呆的各种程度的认知功能减退。MCI是指介于正常衰老和痴呆之间的一种认知功能受损,但未达到痴呆的诊断标准。近年研究发现MCI转变为阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的可能性很大[3]。近年来有很多研究认为,DM可通过各种因素引起中枢神经系统病变,从而导致或加重老年病人的认知功能障碍,但其机制并不明了[4]。本文就老年认知功能障碍的发生和加重过程中的DM相关危险因素做一综述。

1 老年DM与认知功能障碍的相关性

流行病学研究提示,DM和认知功能障碍的发病率均随着年龄的增大而增加,且两者具有一系列共性,严重影响老年人的生活质量,加重家庭及医疗负担[5]。大量研究显示,DM会影响病人的认知功能,并加速认知功能减退,其不仅导致血管性痴呆,而且是AD的高危因素。有研究提示,在DM病人中MCI的发生率较正常人高1.5倍。而近期研究还发现,2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)病人存在广泛脑灰质萎缩,颞中回萎缩与T2DM病人认知功能下降成正相关,提示其萎缩增加了T2DM病人患MCI的风险,表明T2DM为认知功能障碍的一个高风险因素[6]。刘瑶霞等[7]研究提示,老年T2DM病人认知功能障碍罹患率高,回忆力和近期记忆力最常受损。

2 DM与认知功能障碍的相关危险因素

2.1 血糖水平

2.1.1 高血糖:目前研究认为血糖升高是脑退行性变的重要危险因素之一。血糖升高可导致心脏、肾脏、眼底、周围神经等出现相应的损害,同时也可引起中枢神经系统的损伤[8]。高血糖可从多方面导致神经原细胞的损伤,如血糖过高可引起神经元细胞内渗透压力的改变,导致细胞内线粒体及神经元细胞水肿;也可以改变神经递质表达;同时可致大脑微血管的损伤,导致病人出现认知功能障碍。

2.1.2 低血糖:葡萄糖是全身能量代谢的重要营养物质,也是大脑供给能量的主要来源。大脑中氧及糖原储备不足,不耐受缺氧及低血糖状态,低血糖状态使大脑神经元处于能量供应不足状态,引起大脑代谢异常,导致功能紊乱[9]。谢积斌等[10]在近期的研究中提出T2DM病人反复低血糖可导致认知功能受损。同时,低血糖会损害大脑皮层的神经元,包括海马、基底神经节等,引起病人学习及记忆出现异常[11]。Aung等[12]在近期研究中发现,发生过严重低血糖的老年T2DM病人在言语流畅方面出现异常。但是Puente等[13]研究显示,反复发生中等程度低血糖的实验鼠,发生由严重低血糖引起的脑损伤及认知功能障碍的概率减少。故需进一步研究低血糖对认知功能的影响。

2.1.3 血糖波动:血糖波动是指血糖水平在其高峰和低谷之间不稳定变化。DM病人血糖控制不佳,血糖波动范围较正常人更大,高血糖可导致病人出现血管病变如动脉粥样硬化或者淀粉样变,而低血糖状态则导致神经元细胞代谢异常,而剧烈的血糖波动使血管病变附近的神经元细胞发生损伤,引起认知功能障碍。Zhong等[14]通过对248例老年T2DM病人进行持续3 d的动态血糖监测发现,血糖波动大的病人认知功能差。

2.2 胰岛素 胰岛素是由胰岛B细胞分泌的一种激素,可调控血糖的浓度。胰岛素受体广泛分布于大脑中,在海马区域分布较多,海马区域是记忆及学习的解剖结构。胰岛素可调节脑葡萄糖代谢的水平,保护神经细胞,同时促进胚胎神经细胞的发育,从而改善记忆及学习能力[15]。

2.2.1 胰岛素及其受体缺乏:胰岛素可通过血-脑屏障,与大脑内的胰岛素受体结合,控制食物的摄入及影响认知功能,同时胰岛素可促进胚胎神经的发育[9]。近期有研究提出[16],长期胰岛素缺乏,导致小鼠的学习和记忆力明显减退。主要原因可能因为胰岛素的缺乏可能导致病人出现大脑对葡萄糖的代谢失调,导致能量供应不足。同时也有研究认为,胰岛素可能具有神经营养的作用,当胰岛素长期大量缺乏时,可导致神经元出现退行性变,影响认知功能。

2.2.2 胰岛素抵抗:T2DM最主要的病理特征为胰岛素抵抗,胰岛素抵抗是由于胰岛素受体对胰岛素刺激的反应能力下降。而胰岛素抵抗的原因可能是高胰岛素血症或者胰岛素的缺乏[17]。过高的胰岛素会导致血脑屏障功能下调,引起中枢胰岛素浓度下降,从而导致中枢胰岛素抵抗产生。

中枢胰岛素抵抗可通过以下方面影响认知功能:胰岛素抵抗可通过多种信号通路导致tau蛋白过度磷酸化,从而聚集形成神经纤维结,丧失对微管蛋白的亲和力,微管失去转运功能,导致神经元变性[18];胰岛素抵抗可通过减少中枢胰岛素的生成,使β-样前体蛋白积累增多,导致神经的退行性变[8, 19];胰岛素抵抗可引起胰岛素信号的减少,从而加重活性氧和炎症因子的活化,导致神经损伤,破坏神经元的功能及结构[8];胰岛素抵抗减少了中枢胰岛素的生成和浓度,导致神经元可塑性降低,引起记忆和认知功能障碍。

2.3 线粒体功能低下及氧化应激 DM病人血糖异常可导致病人出现大脑功能不足,引起线粒体肿胀,或者直接影响线粒体功能。而胰岛素抵抗则可通过胰岛素信号不足,或者大脑能量供应不足,导致线粒体功能的紊乱及炎症因子的活化,从而使得大量活性氧或氧自由基产生对神经元进行直接破坏[17];同时胰岛素抵抗可以增加氧化应激,参加DNA损伤及蛋白氧化的过程,导致神经元糖代谢损伤。氧化应激也可通过多种信号通路导致tau蛋白的过度磷酸化[18],从而导致神经纤维结的形成,影响认知功能。

2.4 血管病变 DM可导致血管内皮损伤,使大量糖元蛋白进入血管内皮,引起血管内皮细胞出现玻璃样变,甚至玻璃样坏死,导致血管狭窄。同时DM可促进不饱和脂肪酸在大脑动脉内皮沉积,加速粥样斑块形成,促进动脉粥样硬化,使血管出现狭窄[8]。而过高的血糖可影响血管内皮细胞功能,引起小血管病变。同时高血糖的长期刺激,可使血管壁增厚,甚至闭塞,引起大脑组织缺氧、变性。在多种因素的刺激下,最终可致大脑血脑屏障功能失调,物质运输障碍,加重脑缺血缺氧损伤,从而影响认知功能[19-20]。

2.5 慢性炎症 AD及血管性痴呆的病人病程发生发展过程中存在炎症反应。而DM病人可因高胰岛素血症导致血液中炎症因子的增高,如白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子等,干扰胰岛素作用。同时氧化应激的过程中导致大量炎症因子释放及激活,对神经系统造成损伤[3]。

2.6 其他 除上述机制外,有研究证据提示DM相关的糖基化终末产物(advanced glycosylate-end product,AGE)、下丘脑—垂体—肾上腺轴功能失调等因素也在老年认知功能障碍的发生加重过程中发挥作用[21-22]。上述老年认知功能障碍的DM相关危险因素常常交互影响,并通过与遗传、文化程度、心理、不良生活习惯等因素发生交互作用而影响老年病人认知功能障碍的发生与发展,但具体的机制尚未完全明确。

3 小结与展望

综上所述,DM是老年认知功能障碍发生发展的高危因素之一,目前主要研究方向集中在血糖及胰岛素变化的影响,但其具体病理生理机制尚未明了。据已有研究证据,糖尿病病人出现认知功能障碍是多因素交互作用的结果,其产生机制复杂,需进一步探究。而老年认知功能障碍会导致学习能力及记忆力下降,导致糖尿病病人治疗依从性降低,反过来影响血糖和胰岛素改变,从而加重DM病情。由于老年认知功能障碍的治疗效果欠佳,对老年糖尿病认知功能障碍应实施“防”大于“治”的个体化综合管理,治疗管理糖尿病的同时,也应积极做好对老年病人认知功能的评估、随访,提高病人生存质量。

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R 587.1; R 749.1

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.03.003

2017-01-04)