肉毒毒素在治疗颈部肌张力障碍中的研究进展

李兵(综述)，靳令经(审校)

同济大学附属同济医院神经内科，上海200065

肉毒毒素在治疗颈部肌张力障碍中的研究进展

李兵(综述)，靳令经(审校)

同济大学附属同济医院神经内科，上海200065

颈部肌张力障碍为临床上最常见的局灶型肌张力障碍，肉毒毒素作为颈部肌张力障碍首选的治疗方法。本文就颈部肌张力障碍痉挛模式的转变、治疗导引方法进行综述。

肉毒毒素;肌张力障碍;颈部

颈部肌张力障碍(cervical dystonia，CD)是临床上最常见的局灶型肌张力障碍，以颈部肌肉不自主收缩导致头颈部运动和姿势异常为特征［1］，在精神紧张或运动时常出现症状恶化，既往根据临床表现可分为4型:①扭转型，即头以身体正中线纵轴不自主向一侧扭转。②后仰型，即头部不自主后仰。③前屈型，即头部不自主向胸前屈曲。④侧倾型，即头部偏离纵轴不自主向左或右倾斜。

1 颈部肌张力障碍治疗方法

目前针对颈部肌张力障碍的治疗主要为缓解症、减轻痛苦、提高生活质量。治疗方法包括口服药物、肉毒毒素注射、外科手术等。口服药物主要有抗胆碱能、抗多巴胺能、多巴胺受体激动剂、γ－氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)能激动剂、苯二氮艹卓类、抗癫痫药物等［2］。外科治疗包括痉挛肌肉选择性切除术、副神经切断术、选择性周围神经切断术(selective peripheral denervation，SPD)、三联术、立体定向脑运动核毁损术、鞘内泵入巴氯芬疗法(intrathecal baclofen，ITB)、副神经根纤维血管减压术、Foerster-Dandy术、脑深部电刺激(deep brain stimulation，DBS)［3］、重复经颅磁刺激(repetitive transcranialmagneticstimulation，rTMS)［4］。

肉毒毒素治疗被广泛用于治疗颈部肌张力障碍，目前成为治疗颈部肌张力障碍的首选方法。国外CD PROBE组织通过收集多个医疗机构对1 046位颈部肌张力障碍患者进行数据分析统计，发现肉毒毒素治疗颈部肌张力障碍平均治疗有效期为14．6～15．1周，TWSTRS评分从39．2降至27．1 (P＜0．001)，他评抑郁量表(Clinician Global Impression of Change，CGIC)评分从91．2%上升至95．0%(P＜0．001)，自评抑郁量表(Patient Global Impression of Change，PGIC)评分从83．0%上升至91．7%(P＜0．001)，Cervical Dystonia Impcat Profile-58(CDIP－58)评分显著性减少，表明肉毒毒素治疗能够明显改善患者症状［5］。2016年肉毒毒治疗肌张力障碍专家指南提出，AboBoNT-A和RimaBoNT-B作为A级证据治疗颈部肌张力障碍，OnaBoNT-A和IncoBoNT-A作为B级证据治疗颈部肌张力障碍［6］。

2 肉毒毒素作用机制

肉毒毒素是革兰阳性梭状芽孢杆菌在无氧条件下繁殖过程中产生的一种外毒素，它是神经毒素、血凝素和非血凝素蛋白的复合体［7］，由一重链和一轻链组成，并由一个二硫键连接，重链具有与胆碱能神经元运动终板内突触前膜的高度选择性结合位点，促使毒素被内吞到神经末梢内，轻链则具有限制性内切酶的作用，通过破坏SNAP25阻断乙酰胆碱的量子式释放，产生化学性失神经作用，从而控制肌肉痉挛和缓解局灶性肌张力障碍［8］。

3 肉毒毒素治疗颈部肌张力障碍应用

在肉毒毒素治疗颈部肌张力障碍患者后，于注射后1周左右起效，疗效维持3～6个月，症状复发可重复注射维持疗效，可显著提高患者的生活质量［5-6］。肉毒毒素注射常见不良反应有吞咽困难、颈部无力和注射部位疼痛;少见不良反应包括头晕、口感、流感样症候群、全身无力和发音困难等。为了减少不良反应的发生，需要准确的将肉毒毒素注射至目标肌肉，降低不良反应发生的概率。

3．1 痉挛模式的转变

随着肉毒毒素广泛应用于临床治疗颈部肌张力障碍，既往4种颈部痉挛模式并不能很好地解释各种临床症状。此外，颈部肌张力障碍患者往往表现为2种或2种以上的痉挛模式的叠加。2009年，Reichel［9］对78例颈部肌张力障碍患者行颈部CT或MRI扫描，通过分析测量颈部肌肉最大直径以及痉挛模式与颈椎的关系，以C2平面为界提出头－颈(Collum－caput，COL－CAP)11种分型，将颈部肌张力障碍分为头扭转、颈扭转、头侧倾，颈侧倾、头前屈、颈前屈、头后仰、颈后仰、头前移、头侧移、头后移11种痉挛模式，同时发现头部扭转与胸锁乳突肌、斜方肌部、头夹肌、头半棘肌、头最长肌、头下斜肌相关，颈扭转与肩胛提肌和颈半棘肌相关，头侧倾与胸锁乳突肌、前斜角肌、中斜角肌、颈半棘肌、头下斜肌、头半棘肌、颈半棘肌相关，颈侧倾与肩胛提肌、前斜角肌、中斜角肌、颈半棘肌、颈最长肌相关，头前屈与头长肌相关，颈前屈与前斜角肌、中斜角肌、肩胛提肌、颈长肌相关，头后仰与胸锁乳突肌、斜方肌、头半棘肌、头夹肌、头下斜肌相关，颈后仰与肩胛提肌、颈夹肌、颈半棘肌相关［9-10］。

3．2 肉毒毒素治疗颈部肌张力障碍导引方法

目前在治疗颈部肌张力障碍时，主要的导引方法有徒手定位、超声导引、CT或MRI、肌电图导引、颈部PET-CT作为主要肉毒毒素导引方法。

在治疗颈部肌张力障碍患者表浅肌肉时，往往因为颈部表浅肌肉明显，并且较深层肌肉粗大，常采用体表徒手定位方法。

超声具有无创伤、无痛苦、分辨率高特点，靶肌肉及其周围的神经血管清晰可见神经血管等组织的超声成像表现为:动脉无回声，有搏动;静脉无回声，可压缩;神经横向观呈高回声晕包绕的多个圆或椭圆低回声区，纵向观呈管状非续低回声线条，高回声线条分隔。骨骼表现为明亮高回声骨膜，后方有黑色阴影。而肌肉则为低回声，肌腱呈管状高回声线条(纤维状)，肌肉筋膜表现为高回声［11］。高频超声波分辨率高，靶肌肉及其周围的神经血管清晰可见。超声导引时，操作者不仅可将注射针头准确地刺入靶肌肉，同时能避开周围的血管与神经。

通过对颈部肌张力障碍患者进行颈部CT或MRI扫描，可以获得颈部肌肉高质量断面及多平面重组图像，清晰显示颈部肌肉肌群分布，并可测量、对比两侧相应肌肉肌腹横截面积，同时能显示个体的解剖变异和重要血管、神经走形［12］。Reichel通过对颈部肌张力障碍患者颈部CT或MRI扫描，提出了头－颈新的痉挛模式分型。2015年，Reichel通过对56例头部扭转患者和23例非肌张力障碍患者进行颈部软组织CT扫描，并重建头下斜肌，测量头下斜肌体积，发现患侧头下斜肌体明显大于非患侧头下斜肌体积，验证了头下斜肌参与头部扭转［13］。由此可见，颈部CT或MRI可以作为肉毒毒素治疗颈部肌张力障碍的导引方法。

准确选择出异常运动的主要责任肌肉是注射肉毒毒素的关键，肌电图通过评估肌肉的电活动在靶肌肉的筛选中发挥了重要作用。采用肌电导引时，既可以通过靶肌肉主动活动伴发同步肌电发放来判断注射点是否准确，也可以将刺激电流经针头导入后根据肌肉收缩的运动模式来鉴别肌肉。应用肌电图导引注射比单纯凭借体表标记和触诊注射，患者可获得更好效果［14］。Hong等［15］发现超声联合肌电图导引注射肉毒毒素可以减少吞咽困难的发生。在注射颈部肌肉时，通过让患者做吞咽动作来激活相关肌肉，可以帮助避开咽部括约肌，特别是环咽肌，从而减少Colli长肌注射最大的不良反应——吞咽困难［16］。

2007 年，Lee［17］对6例颈部肌张力障碍患者进行18F-FDG检查，发现颈部肌肉对18F-FDG的标准摄取值与肌肉收缩相关，随访发现患者Tsui量表评分下降率为82%，TWSTRS量表评分下降81%，研究表明PET-CT检查为颈部肌张力障碍患者痉挛肌肉的鉴别提供了一个途径。Jang等［18］通过对比10例颈部肌张力障碍患者头夹肌、胸锁乳突肌、斜方肌上部和肩胛提肌PET-CT的18F-FDG的标准摄取值和肌电检查(EMG)结果对比，发现在定位肌张力障碍肌肉时两者可互为补充。之后Lee等［19］通过对比经验性治疗和PET-CT导引治疗，发现PET-CT明显优于经验性治疗，PET-CT可作为一项识别痉挛肌肉的有效方法［20］。因此PET-CT可作为验证肌张力障碍患者痉挛肌肉的一种可行方法。

综上所述，肉毒毒素因作为颈部肌张力障碍的首选方法，通过对颈部肌张力障碍分型的不断优化，以及各种检测痉挛肌肉的检查手段不断改进和开发，有助于大大提高肉毒毒素疗效，同时减少不良反应的发生。

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Research progress on botulinum toxin for the treatment of cervical dystonia

LIBing，JIN Lingjing
Department of Neurology，Tongji Hospital Affiliated to Tongji University，Shanghai200065，China

Cervical dystonia is themost common type of focal dystonia，and botulinum toxin is accepted as the preferred treatment for cervical dystonia．The changes of phenomenological classification and guidance approach for the treatment of cervical dystonia were reviewed in this article．

Botulinum toxin;Dystonia;Cervical

R746．9

A

2095-378X(2017)02-0125-03

10．3969/j．issn．2095-378X．2017．02．016

2017－04－09)

李兵(1992—)，男，硕士研究生，研究肌张力障碍

靳令经，电子信箱:lingjingjin@163．com