新型长效胰岛素Gla-300的研究与临床应用

杜云鹏，邓俊刚， 谢英毅

(1. 桂林医学院附属医院 药剂科，广西 桂林 541000；2. 贵港市中西医结合骨科医院 药剂科，广西 贵港 537100)

·综述·

新型长效胰岛素Gla-300的研究与临床应用

杜云鹏1，邓俊刚1， 谢英毅2

(1. 桂林医学院附属医院 药剂科，广西 桂林 541000；2. 贵港市中西医结合骨科医院 药剂科，广西 贵港 537100)

随着长效胰岛素的问世，糖尿病的治疗进入新的时代。本文介绍了第二代长效胰岛素Gla-300的药物动力学和药理学研究过程、临床应用状况以及其市场前景，并与其他几种新型长效胰岛素进行了比较，为了解这一极具商业价值的新型长效胰岛素提供参考。

胰岛素；Gla-300；糖钳试验

胰岛素治疗在糖尿病的综合管理中起到重要作用，是1型糖尿病药物干预的主要手段，同时在2型糖尿病中，随着疾病进展，多数患者最终需要接受外源性胰岛素治疗。甘精胰岛素 Gla-100已经成为近些年来糖尿病治疗的一个标准治疗方案，作为一种长效胰岛素，每天皮下注射1次就可以提供 24 小时胰岛素的需要量，同时还有较好的疗效和安全性。随着科研进一步发展，会不会有新型长效胰岛素替代 Gla-100 提供一种更为安全、有效的糖尿病治疗方案？近期，科研人员针对新型甘精胰岛素Gla- 300进行药代动力学(PK)和药效学(PD)研究以及 EDITION 临床试验系列研究，发现 Gla-300 具有更强大的优势。本文旨在通过介绍新型长效胰岛素的研究进展，比较Gla-100和Gla-300的PK/PD差异，用药风险特点，为长效胰岛素比选提供思路，更好地使用这类新型胰岛素药物。

1 长效胰岛素研究进展

传统的鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)的商业化应用始于1946年，并在此后临床使用长达60余年，随着2000年后以甘精胰岛素(Glargine)、地特胰岛素(Detemir)为代表的长效胰岛素的出现，胰岛素药物的应用进入新的纪元[1-2]。长效胰岛素由于持久和稳定的控糖效价，在临床中越来越受到医生的重视，所以认识长效胰岛素的应用范围和适应性以及条件尤为重要。首先长效胰岛素时相对于速效或中效胰岛素而言，它发挥作用时间更为持久，一般可达到18～24小时；其次它的起效时间相对速效胰岛素相对滞后；更重要的是它能维持各餐之间的血糖稳定性[3]。

由赛诺菲公司生产的来得时(Lantus)是全球首个长效胰岛素类似物，也是最为常见的一种长效胰岛素类似物[4]。在1型糖尿病以及需要胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，它可以与NPH合用以达到合理控制血糖的目的。一般晚上使用，在有效作用时间内维持各餐间基础血糖稳定。在中性pH液中它的溶解度低；在酸性pH注射液中，可以完全溶解。注入皮下组织后，酸性溶液被中和，形成的沉积物可释放少量甘精胰岛素[5-8]。甘精胰岛素与人胰岛素极为相似，经由胰岛素受体而介导。其主要特点为调节糖代谢平缓，虽然它的起效时间比NPH以及速效胰岛素都要慢，但甘精胰岛素的作用时间长、平稳、无波动[5-8]。

随着治疗糖尿病药物和策略的不断更新，在长效胰岛素市场上，赛诺菲公司一家独大的局面随着第二代长效胰岛素----德谷胰岛素(Degludec)的出现而发生了改变，德谷胰岛素是由诺和诺德公司研发的超长效基础胰岛素类似物，已经在在欧洲、美国、日本等60余个国家获得上市批准[9]。它是在人胰岛素分子的骨架上，去掉了B链30位的苏氨酸，在B29位的赖氨酸上，通过一个L-γ-Glu连接子，与16碳的脂肪二酸侧链相连。在锌离子的作用下，德谷胰岛素单体聚合成六聚体[10]。

第二代长效胰岛素与第一代长效胰岛素在药理学上有一定的差异，第一代长效胰岛素的研发主要是通过改变胰岛素分子的氨基酸结构(如甘精胰岛素、地特胰岛素)等方法来实现长效的作用模式。而第二代长效胰岛素如GLA-300作用时间更长更稳定，体内瞬时浓度极值低、耐受性较好，不良事件风险低，且由于血药浓度均匀而药效更加持久稳定。两项长效胰岛素Ⅲ期临床比较研究的数据说明了这两代长效胰岛素在血糖控制效果和安全性方面的差异。

目前市场虽然出现了德谷胰岛素这种第二代长效胰岛素，但是甘精胰岛素制剂仍然是目前世界上最常用的处方长效胰岛素。市场上现有的两种甘精胰岛素制剂(Lantus和 Optisulin)均是赛诺菲公司的产品，它们于2000年6月份获得了欧盟的批准，药品规格为100 U/ml。在Lantus最初的产品设计研发时，赛诺菲公司所定位的治疗市场是能够维持患者体内24小时有效的胰岛素水平，然而甘精胰岛素半衰期仅仅为12个小时，通过原有方案得到的产品也只是差强人意地勉强能够达到预先设定的目标。鉴于这些不足，以及诺和诺德公司新型长效胰岛素产品德谷胰岛素的出现，赛诺菲公司推出了全新的甘精胰岛素剂型GLa-300，其剂量规格是300 U/ml。GLa-300设计中最大的亮点在于其胰岛素的释放过程中，速度更加平缓。因此，该产品也被称为超长效胰岛素，或者冠以“第二代胰岛素”的头衔。我们通过对Gla-300药理学和药物动力学的研究来认识这种第二代长效胰岛素的作用机制。

2 GLa-300PK/PD研究

Becker等[11]报道了新型GLa-300的PK和PD。Gla-300的主要成分是甘精胰岛素，其浓度是之前甘精胰岛素类长效胰岛素的3倍。美国食品药品监督管理局已经于2015年批准了GLa-300的上市申请，欧洲药品管理局也给出了积极的评价，Gla-300成为最有市场前景的长效胰岛素之一。Becker等[11]在Gla-300的研究中运用了葡萄糖钳试验技术，这是一种定量检测胰岛素分泌和胰岛素抵抗的方法。葡萄糖钳技术首先由Andres等[12]于1966年提出，后来应用于糖尿病研究中，是现今最新的葡萄糖稳态的测量技术。该技术通过输注外源性葡萄糖使血糖浓度较空腹状态迅速升高，并在一定时间内维持相对平稳的高糖状态。在这种持续的高糖状态下，可以观察到胰岛素在糖刺激后的快速分泌相，以及随后出现的与高糖持续时间一致的第二相分泌，并能测定稳态下机体最大的分泌和代谢胰岛素的能力，从而完整评估机体储备和分泌胰岛素的能力[13]。同时由于大部分的内源性葡萄糖生成被抑制，外源性葡萄糖的输注率即被认为是组织葡萄糖的利用率，通过计算可以得到胰岛素敏感性指数[14]。

Becker等[11]使用糖钳试验比较了Gla-300与原始的甘精胰岛素类长效胰岛素(Lantus，U-100；Gla-100)在治疗1型糖尿病疗效上的差异。他们选择内源性胰岛素分泌缺失的1型糖尿病患者，对他们只进行胰岛素的皮下注射，研究了注射胰岛素后的PK/PD特征。糖钳试验技术的使用取代了之前使用未患糖尿病者或2型糖尿病患者作为对照试验的做法，也避免了内源性胰岛素分泌对PK/PD试验结果的影响。Becker等[11]也运用这种研究方法对治疗1周后处于“稳定状态”的受试者进行了相关的测试。虽然取得了令人信服的结果，但是Becker等[11]在此试验中使用的是固定剂量的基础胰岛素[0.4 U/(kg·d) 甘精胰岛素或Gla-300或Gla-100]。这种试验方法具有简便的优点，但是在试验过程中会诱发药理学上的过度胰岛素治疗效应，受试者有发生低血糖的风险。因而之前提到的1型糖尿病患者PK/PD试验中采用了更低的胰岛素剂量[平均0.30 U/(kg·d)]。实际上，大多数受试者在注射甘精胰岛素之前(试验中标记的时间节点为0)到注射6小时之后这个时间段需要使用比较大的葡萄糖输注速率(GIR)，以防止低血糖症的出现。并且若干受试者在甘精胰岛素糖钳试验后比对照组血浆中的胰岛素浓度高。在对照组试验中基线参数的确定，部分是由葡萄糖钳试验监控仪自动设定的[15]，因而更难解释PK和PD的试验结果。

然而在Becker等[11]试验中，Gla-300组和Gla-100组中的GIR基线参数和血浆中胰岛素浓度升高的趋势类似，因而能够解释PK/PD的结果。在皮下注射后的12小时内，血浆中胰岛素浓度在Gla-300试验组和Gla-100试验组变化并不明显，都维持了一个比较稳定的浓度，在接下来的12小时试验中Gla-300试验组胰岛素的浓度继续维持稳定，而Gla-100试验组胰岛素浓度则比前12小时下降，说明Gla-300有更为持久的作用。

PD的试验结果说明Gla-300具有更加平缓的释放和更加长效的葡萄糖动力学效应。这从Gla-300的特点上也很好理解，由于Gla-300的浓度是Gla-100的3倍，其体积是Gla-100分子的1/3，其接触皮下组织的表面积减少了50%，使其更有利于在皮下组织中存储，因而第二代新型长效胰岛素Gla-300比第一代长效胰岛素Gla-100能够更缓慢地释放，被人体吸收利用的时间更长。Jørgensen等[16]利用猪的PK/PD模型研究中效胰岛素的实验结果也证实这一结论，浓缩后的中效胰岛素可以被皮下组织更缓慢地吸收。

Bercker等[11]的试验不但建立了Gla-300 PK/PD研究模型，还为我们提供大量受试者的原始试验数据和大量糖钳试验的基础数据。这对于研究胰岛素吸收的个体差异非常重要[17]。Gla-300的研究以及获得的试验数据远比另外一种第二代新型长效胰岛素Degludec的试验数据更加详实[18]。因而形成了一个这样的假说：Gla-300作为传统NPH替代产品，在治疗1型糖尿病和2型糖尿病方面比Gla-100更加有效，风险更低，特别是降低了患者夜间由于睡眠无法补充葡萄糖而引发低血糖症的风险[19-20]。

另外非劣势试验的研究也表明在降低患者夜间糖化血红蛋白A1c方面Gla-300与Gla-100比较表现出非劣效性，这对于控制2型糖尿病患者夜间主要的用药风险十分重要[21-22]。在一项对549例1型糖尿病患者的研究中发现，Gla-300将患者夜间的低血糖症发病率降低34%[23]。在另外一项对243例1型糖尿病的研究中发现，Gla-300可以将24小时低血糖症发病率降低20%[24]。在对一项2型糖尿病患者的统计分析中发现，Gla-300可以将严重低血糖症患病率降低31%[25]。这些研究结果还说明，在同等体重的受试者中，使用Gla-300可以增加10%～17%的胰岛素用药剂量，这也说明Gla-300有更广泛的适用群体[26]。

Gla-300与其他已经上市的新型长效胰岛素(如德谷胰岛素)有何不同呢？Gla-300能够更加平缓地起作用吗？德谷胰岛素已经在2型糖尿病患者中开展了PD/PK试验，但是还未在1型糖尿病患者中开展。二者的对照试验十分必要，因为在1型糖尿病患者的糖钳试验中德谷胰岛素比Gla-100显示出更低的可变性。在降低患者夜间糖化血红蛋白A1c方面德谷胰岛素与Gla-100相比也展示出非劣效性，将夜间患低血糖症的患者比例降低32%[27]。在用药24小时内低血糖症患者的比例方面，德谷胰岛素比Gla-100低14%，而Gla-300则比Gla-100低17%。但是这样比较Gla-300和德谷胰岛素对于患低血糖症风险的控制并不恰当，因为相关的试验并不是在同一群体中开展，这样比较的结果也并不可信，所以未来还需要在同一群体中直接比较Gla-300和德谷胰岛素的作用[28]。

Gla-300与其他未上市但具有良好前景的新型长效胰岛素(如聚乙二醇赖脯胰岛素PEGlated insulin Lispro，以下简称为Lispro)有何区别呢？在2型糖尿病患者的糖钳试验中，与Gla-100相比，Lispro能够在患者体内更加平缓的释放[29]。但是目前未见Lispro在1型糖尿病患者中开展临床试验的报道。

3 展望

目前Gla-300售价还未公布，但是其价格与德谷胰岛素比会非常有竞争力。因为德谷胰岛素作为第一种进入市场的第二代长效胰岛素，在风险控制、稳定释放药效方面与第一代长效胰岛素——甘精胰岛素(Gla-100)比具有很大的优势，所以在市场中获得了较高的溢价。某些市场的利润率高达70%。目前一些区域的甘精胰岛素的专利保护已经到期，市场上出现了甘精胰岛素的仿制药，导致Gla-100的价格走低，因而Gla-300将选择更为现实的定价，预计其价格将会比Gla-100高10%～17%。

在未来我们需要进一步了解Gla-300的哪些方面？我们应该寻找1型糖尿病患中PK / PD的在不同个体中的差异，研究1型糖尿病患者和2型糖尿病患者对于Gla-300皮下注射的敏感性有哪些不同，以便更好地控制Gla-300的使用剂量[30]。在Gla-300安全评价方面，已经开展了皮下注射后代谢产物的研究[31]，这与Gla-100中的研究类似[32]。但是Gla-100开展了其代谢产物对于心血管的影响[33]，这项安全评价在Gla-300中目前并未开展。

在后NPH时代，长效胰岛素领域的研究越来越热门，不同种类的新型长效胰岛素药物相继出现，这为我们治疗1型糖尿病和2型糖尿病提供了更多更好的选择。然而我们更应该了解这些长效胰岛素的个体特征、适用范围、使用限制，我们也应该加强认识不同类型长效胰岛素的差异，进而更好地使用这些新型长效胰岛素。

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杜云鹏，Email：duyunpeng001@126.com

R977.15

A

1004-583X(2017)07-0641-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.024

2017-06-07 编辑:张卫国