多发性骨髓瘤治疗新进展

武贤达，孙丽霞，吕鸿雁，张金巧

(河北医科大学第三医院 血液科，河北 石家庄 050051)

·综述·

多发性骨髓瘤治疗新进展

武贤达，孙丽霞，吕鸿雁，张金巧

(河北医科大学第三医院 血液科，河北 石家庄 050051)

多发性骨髓瘤是一种B淋巴细胞克隆性恶性肿瘤，在过去的20年中，高剂量化疗后自体造血干细胞移植及免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂等的应用显著改善了多发性骨髓瘤患者的生存结局，然而这些治疗均无法真正意义上治愈多发性骨髓瘤，大多数患者最终复发而需要挽救疗法，为挽救应用原有新型药物后仍复发难治的患者，近年来包括单克隆抗体、嵌合抗原受体修饰的T细胞治疗、检查点阻断等免疫治疗新技术及疗法已进入临床试验，开启了多发性骨髓瘤免疫治疗的新时代，本文对近年的一些治疗新进展做一综述。

多发性骨髓瘤；治疗；免疫调节

多发性骨髓瘤是以骨髓中的浆细胞异常增殖，并伴有异常球蛋白分泌为特征的B淋巴细胞克隆性恶性肿瘤。在过去的20年中，高剂量化疗后自体造血干细胞移植以及免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂的应用显著改善多发性骨髓瘤患者的生存结局[1-3]。目前关于多发性骨髓瘤的研究热度日益增高，原有新型药物基础上已衍生出多种新型药物、新型免疫治疗技术及疗法，下面我将对近年多发性骨髓瘤治疗新进展作一综述。

1 多发性骨髓瘤治疗方案发展趋势

在移植方面，自体造血干细胞移植可使得3%～10%的患者完全缓解并维持超过10年[4-5]，一项关于移植组应用硼替佐米方案与非移植组疗效比较的研究显示[6]，早期缓解后自体移植仍然是≤65岁新诊断多发性骨髓瘤患者的首选治疗，而异基因造血干细胞移植(allo-SCT)仍然被视为唯一有希望治愈该病的方法，但受限于适用人群窄及不良反应大等[7]。传统治疗方案均无法真正意义上治愈多发性骨髓瘤，大多数患者最终复发而需要挽救疗法[8]。其中应用免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂均失败的复发/难治性多发性骨髓瘤患者，预示预后较差[9]，为挽救应用原有新型药物后仍复发/难治的患者，通过对克隆性浆细胞内与多发性骨髓瘤的发病机制和耐药机制相关的复杂分子机制等免疫因素的研究，新一代药物及相关免疫治疗技术等得以研发。目前新型靶向治疗药物如卡非佐米，泊马度胺，帕比司他，Daratumumab，Elotuzumab和Ixazomib等已被批准用于治疗多发性骨髓瘤，这些药物与原有药物如环磷酰胺、地塞米松、沙利度胺、来那度胺和硼替佐米的组合，更新了治疗方案[10]。另外，长期以来，人们一直在寻找能够充分利用细胞免疫能力的方法，然而，allo-SCT仍然是唯一一种能够通过移植物抗骨髓瘤效应而长期根除疾病的治疗方法，可喜的是目前包括单克隆抗体、嵌合抗原受体修饰的T细胞治疗、检查点阻断等免疫治疗新技术及疗法已进入临床试验，开启了多发性骨髓瘤免疫治疗的新时代[11]，尤其是在2015年在细胞免疫治疗领域，嵌合抗原受体修饰的T淋巴细胞 (CART)治疗取得了重大突破，让我们看到了提高多发性骨髓瘤疗效的曙光，但这种新技术目前还不成熟，需要通过研究提高CART技术的安全性、寻找合适的靶抗原以及探讨细胞免疫疗法与新型药物、放疗和移植等疗法有机结合的方案，从而更好地投入临床应用，造福多发性骨髓瘤患者。

2 新诊断指标下多发性骨髓瘤的治疗

随着对多发性骨髓瘤深入研究以及新型药物及技术的研发，其诊断及治疗指标发生了变化，目前治疗多发性骨髓瘤有三大要点[7]。

2.1 活动性多发性骨髓瘤的早期序贯性治疗 包括诱导、巩固和维持治疗，旨在实现早期深度和持久的反应率，减少克隆异质性，抑制更多的突变肿瘤细胞亚群的产生和延缓微小残留病(MRD)的进展。

2.2 冒烟型多发性骨髓瘤的治疗 即更少的肿瘤负荷、基因组不稳定性和内在的异质性骨髓瘤的治疗，多发性骨髓瘤在发生发展过程中存在克隆内异质性累积，逐渐从无症状性多发性骨髓瘤进展为活动性多发性骨髓瘤[12]，从而可以推测，早期疾病的治疗可能控制这种异质性的积累，从而避免疾病的难治性和耐药性的发生[13]，然而，这种治疗方式还需要在临床试验中充分验证才能应用于临床实践中，因为早期治疗有可能导致耐药克隆的选择而不是去除。

2.3 MRD监测方法和疾病疗效评估标准的优化 研究表明患者经过治疗达到MRD阴性状态可延长无进展生存期(PFS)[14-15]，另一些研究指出，MRD阴性有益于延长总生存期(OS)[16-20]，所以MRD检测有助于识别谁最受益于巩固及维持治疗，以避免过度治疗以及治疗不足。

3 新型靶向治疗药物

3.1 免疫调节剂

3.1.1 沙利度胺及来那度胺 沙利度胺和来那度胺分别为第一代和第二代免疫调节剂，最近一项关于移植后沙利度胺维持治疗的meta分析显示沙利度胺可显著延长患者的PFS[21]，但沙利度胺的累积毒性限制了其维持治疗的效果，如周围神经病变、便秘、情绪障碍、疲劳和静脉血栓栓塞，且沙利度胺剂量越高毒性越强[11]；来那度胺维持治疗可取得更好的耐受性，但血液学毒性常见，多个研究表明可以延长PFS[22-24]，但是继发第二肿瘤可能性及价格昂贵也限制了其应用。另外，两种药物的OS获益均存在争议[21， 24]。

3.1.2 泊马度胺 泊马度胺作为第三代免疫调节剂，体外实验显示其效用是沙利度胺的100倍，来那度胺的10倍，美国食品药理管理局(FDA)批准其用于治疗应用过包括来那度胺和硼替佐米两种药物治疗后证实疾病进展或治疗后60天内进展的患者。一个大型的多中心Ⅲ期随机临床试验(MM-003)[25]纳入455例来那度胺、硼替佐米难治的多发性骨髓瘤患者，对泊马度胺(4 mg/d)联合地塞米松与单一地塞米松比较显示泊马度胺组中位PFS长，最近更新数据显示泊马度胺组中位OS获益，先前的Ⅱ期研究显示低剂量泊马度胺(2 mg/d)亦有效[26]，即使是有高危细胞遗传学异常的患者，但是梅奥诊所长期随访数据报告显示不同剂量(2 mg和4 mg)的泊马度胺组间差异无统计学意义[27]。

泊马度胺的多药联合方案也在进一步研究中，2012年第54届美国血液学会(ASH)年会中报道了一项纳入100例高度难治性多发性骨髓瘤患者的泊马度胺联合克拉霉素及地塞米松的Ⅱ期临床试验，评估显示客观缓解率(ORR)为54%，中位PFS为8.2个月[28]；同样，2016年，一项泊马度胺联合环磷酰胺及地塞米松方案与泊马度胺联合地塞米松方案的Ⅱ期临床试验[29]比较评估显示三药方案ORR更高，且PFS更长。泊马度胺联合环磷酰胺及地塞米松是治疗复发性多发性骨髓瘤患者的有效口服治疗方案。

3.2 蛋白酶体抑制剂

3.2.1 硼替佐米 目前新诊断的多发性骨髓瘤患者应用含硼替佐米方案以三药联合方案为主，如硼替佐米及沙利度胺联合地塞米松方案(VTD)，硼替佐米及来那度胺联合地塞米松方案(VRD)、硼替佐米及环磷酰胺联合地塞米松方案(VCD)[30-34]，并且研究表明包含蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂的三药联合方案能获得更好的疗效以及延长患者的PFS[30，35-36]。周围神经病变是应用硼替佐米治疗的一个主要的不良事件，但通过皮下给药以及拉长用药间期可显著减少这种不良反应[37-38]。

3.2.2 卡非佐米 卡非佐米属于不可逆型蛋白酶体抑制剂，这种不可逆的结合能力使卡非佐米相较硼替佐米更有效，此外，卡非佐米有较少的脱靶活性和较低的毒性[39]。FDA已批准其用于单药治疗应用过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂治疗仍复发的多发性骨髓瘤患者，或联合来那度胺及地塞米松用于已使用一到三线治疗仍复发的多发性骨髓瘤患者[10]。PX-171-003A1研究[40]纳入266例大多难治性或不耐受硼替佐米和来那度胺的患者采用卡非佐米治疗，结果显示ORR为23.7%， PFS为3.7个月，中位疗效维持时间7.8个月，整个队列中位OS为15.6个月。国外的一项ASPIRE Ⅲ期临床试验[41]显示，复发患者应用卡非佐米及来那度胺联合地塞米松(KRD)方案的PFS长于来那度胺联合地塞米松(RD)方案，且KRD方案疗效更好，2年生存率更高，同时卡非佐米及泊马度胺联合地塞米松治疗应用来那度胺和或硼替佐米复发患者的一项Ⅰ期临床试验[42]显示，总有效率为50%，中位PFS和OS分别为7.2个月和20.6个月。一项Ⅲ期随机试验[43]显示卡非佐米疗效优于硼替佐米，中位随访11.5个月，卡非佐米组中位PFS和ORR更优，更新的随访报告显示OS比较差异无统计学意义。总的来说，卡非佐米耐受性较好，但是也有一些常见的不良反应，如疲劳、高血压、贫血、血小板减少、恶心，而有研究提出早期治疗过程中合并心血管疾病的患者更易出现心脏毒性，这就需要进一步分析及研究最佳治疗方案来解决。

3.2.3 Ixazomib Ixazomib是第二代蛋白酶体抑制剂，硼替佐米的硼酸衍生物，也是第一个目前批准用于治疗多发性骨髓瘤的口服类蛋白酶体抑制剂，其抑制蛋白酶体速率更快，并且有研究表明其细胞毒活性可对抗硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤细胞系[44]。目前FDA已批准其用于联合来那度胺及地塞米松治疗应用过至少一种方案的复发性多发性骨髓瘤患者。一项关于Ixazomib联合来那度胺和地塞米松(IRD)方案与RD方案治疗复发多发性骨髓瘤患者的疗效比较显示[45]，Ixazomib能获得更好地PFS及ORR，并且Ixazomib组合并高危遗传学异常患者与标危患者PFS比较差异无统计学意义，而随访时间较短可能造成OS差异不明显，但是应用过至少一种方案的复发性多发性骨髓瘤患者的PFS未见明显延长。鉴于其口服制剂的特性，Ixazomib特别适合用于移植后维持治疗，目前正在进行临床试验研究。Ixazomib最常见不良反应包括胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻、便秘等，以及血小板减少症、周围神经病变和外周水肿。

3.2.4 Oprozomib Oprozomib是一种口服型第二代蛋白酶体抑制剂，用于治疗血液系统恶性肿瘤，特别是多发性骨髓瘤，截至2016年2月16日，仍处于Ⅰ期临床试验中。Oprozomib与卡非佐米结构相似，其口服生物利用度与卡非佐米相似，并且对硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤细胞有效[46]。Oprozomib已于2014年获得了巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤治疗的“孤儿”药地位。

3.3 单克隆抗体 特异性针对克隆性浆细胞表面抗原的单克隆抗体已被应用于临床而其他更多的则正处于临床试验阶段，这些抗体的治疗更具针对性，与常规化疗药物相比具有良好的毒性和耐受性。目前研究热度集中在CD38和SLAMF7(原名CS1)，CD38是一种细胞表面糖蛋白，在骨髓浆细胞高度表达并且参与活化信号转导和钙基信号；SLAMF7表达于多发性骨髓瘤细胞及自然杀伤(NK)细胞，在正常组织不表达，使有针对性的单克隆抗体可以选择性杀伤多发性骨髓瘤细胞[47]。

3.3.1 Daratumumab FDA已批准Daratumumab用于治疗至少应用过三线治疗的多发性骨髓瘤患者，这种药物是一种针对克隆性浆细胞表面CD38的人源化的IgG 1κ单克隆抗体。其主要机制是通过抗体依赖性补体介导的细胞毒作用杀伤表达CD38的克隆性浆细胞。国外一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究[48]中称，难治/复发性多发性骨髓瘤患者应用Daratumumab剂量16 mg/kg组ORR达到了36%，其中位PFS达5.6个月并且65%的患者在12个月内未进展，8 mg/kg组ORR仅10%。另外，最近一项开放式的Ⅰ/Ⅱ期临床研究[49]中报告了32例患者应用Daratumumab联合来那度胺与地塞米松方案治疗的疗效，ORR达88%，中位反应持续时间未达到。Daratumumab最常见的不良反应包括：中性粒细胞减少、肌肉痉挛、咳嗽、腹泻、疲劳与高血压，56%的患者出现了轻度和中度的输注反应，但主要发生在第一用药周期。

3.3.2 Elotuzumab Elotuzumab是一种人源化靶向SLAMF7的IgG1单克隆抗体，通过直接靶向恶性浆细胞表面SLAMF7以及SLAMF7通路和Fc受体途径直接激活并增强NK细胞活性，靠抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用杀伤靶细胞即恶性浆细胞。体外及体内实验均证实Elotuzumab联合来那度胺增强NK细胞活性较单独应用时药物能力更强，并且抗肿瘤活性也得到相应提高。FDA已批准其联合来那度胺及地塞米松用于治疗已经应用过一至三线药物的复发/难治多发性骨髓瘤患者。一项随机对照Ⅲ期临床试验eloquent-2[50]针对Elotuzumab联合来那度胺及地塞米松方案与来那度胺联合地塞米松方案进行了比较，结果显示Elotuzumab组1年PFS率更高，中位PFS更长，其疾病进展或死亡的风险相对降低了30%，并指出应用Elotuzumab最常见的不良反应是输液反应(10%)，包括发热，寒战和高血压，但大多主要发生在首剂治疗时并且程度较轻，但需要注意的是，Elotuzumab单药治疗几乎无效。

3.4 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂 HDAC抑制剂主要作用是使蛋白去乙酰基化，通过靶向抑制发生表观遗传学改变即组蛋白和非组蛋白的乙酰化来控制肿瘤进展，组蛋白和非组蛋白的乙酰化是多发性骨髓瘤的重要发病机制[51-52]。

帕比司他是口服去乙酰化酶抑制剂，能抑制Ⅰ类(HDACs 1，2，3，8)、Ⅱ类(HDACs 4，5，6，7，9，10)和Ⅳ类(HDAC 11)HDAC，在蛋白酶体途径抑制受阻的情况下通过抑制HDAC6导致聚集体途径中断来对抗耐蛋白酶体抑制剂的多发性骨髓瘤细胞，因此，硼替佐米联合帕比司他方案可以同时抑制蛋白酶体和聚集体达到协同细胞毒作用[53]。FDA已批准其用于已接受过大于等于包括硼替佐米和免疫调节剂药物的两种方案的多发性骨髓瘤患者。国外一项Ⅲ期临床试验panorama-1[54]纳入768例复发性多发性骨髓瘤患者，将帕比司他联合硼替佐米及地塞米松方案与安慰剂联合硼替佐米和地塞米松方案进行比较显示，帕比司他组PFS更长，近期另一项研究[55]显示应用大于等于两种包括硼替佐米和或免疫调节剂药物方案的患者PFS延长更明显，研究也指出应用帕比司他最常见的3级和4级不良反应包括血小板减少、淋巴细胞减少、腹泻、疲劳、乏力。

4 新型免疫治疗技术及疗法

4.1 CART治疗技术 CART治疗技术的出现，掀起了一场细胞免疫治疗领域的革命，但目前仅限于治疗B淋巴细胞恶性血液系统肿瘤，也因为该技术存在复发、不良反应多(细胞因子风暴、脑病、B淋巴细胞发育不全)、骨髓瘤细胞异质性、价格昂贵以及需要技术支持等因素限制了应用，其受限的更重要原因便是暂时还没有找到合适的靶抗原以及肿瘤局部较强的免疫抑制微环境影响了过继免疫疗效。

allo-SCT仍然是唯一一种能够通过移植物抗骨髓瘤效应而长期根除疾病的治疗方法[56]，多发性骨髓瘤患者在接受allo-SCT后，进行供者淋巴细胞(DLI)输注，从而产生T细胞介导的移植物抗骨髓瘤效应[57]，但由于DLI可引发移植物抗宿主病(GVHD)而导致严重后果[58]，因此需要得到特异性更强的T细胞，CART治疗技术可以很好的解决上述问题，并有研究显示该技术是通过不依赖人类白细胞抗原(HLA)的特异性肿瘤杀伤作用来治疗B淋巴细胞恶性血液系统肿瘤并取得显著疗效的，其中最关键一点便是特异性肿瘤细胞靶抗原的确定，所以CART技术应用于治疗多发性骨髓瘤时，也需要找到特异性表达于肿瘤细胞的抗原，以便最大限度减少对其他非靶向组织的毒性，目前已有许多靶点可供应用，但须进一步临床试验来选择及验证，可通过检测持续表达于骨髓瘤细胞在经过治疗前后表面的抗原表达水平来找到上述靶点，Atanackovic等[59]指出CART治疗技术应用于多发性骨髓瘤患者的两个关键点，便是找到合适的靶抗原以及增强肿瘤免疫抑制微环境的协同效应。目前该技术真正投入临床还需要很多努力，未来肿瘤治疗的希望，必然是构建在基于免疫疗法的联合治疗之上[60]。

4.2 程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)检查点阻断 PD-L1也被称为白细胞分化抗原274(CD274)或B7同源物1(B7-H1)，是一种蛋白质，在人类由CD274基因编码[61]。存在于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和髓细胞，PD-L1与其受体PD-1结合后起调节激活或抑制的作用[62]。上调PD-L1可能使肿瘤逃避宿主的免疫系统[63]，所以PD-1/PD-L1免疫疗法是当前比较热门的免疫新疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，使癌细胞失去自我保护能力，其具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期，目前FDA已经批准的PD-L1抑制剂有：Atezolizumab、Nivolumab和Pembrolizumab，但只限于治疗黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、难治性霍奇金淋巴瘤、膀胱癌等[64]。在多发性骨髓瘤治疗方面，针对PD-L1和PD-1轴的两项临床试验[65-66]研究了表达PD-L1的CD138+肿瘤细胞，一个显示PD-L1常规表达但表达水平较低，另一项报告发现表达PD-L1的患者仅占25%，因此推断，至少单药治疗情况下可能并不是所有的患者都能从PD-1/PD-L1治疗中获益，进一步的临床研究仍在进行中。

5 结语

随着对多发性骨髓瘤生物学特性的进一步认识，促使新型药物的应用改善了多发性骨髓瘤的治疗前景，使我们离多发性骨髓瘤的治愈更近了一步，而为了达到这一目标，关键是要认识到多发性骨髓瘤不是单一类型的疾病，应根据骨髓瘤亚型正确选择治疗方案，探讨如何序贯地使用这些新型药物及新技术并组合出最佳方案，通过危险度分层和MRD监测来识别可以受益于巩固和或维持治疗的患者，经过治疗可以使该部分患者得到持久的疗效，并改善生活质量和延长生存期。但是复发/难治性多发性骨髓瘤仍然是一个挑战，尤其是对那些治疗失败的患者，在近年，包括第二代蛋白酶抑制剂、第三代免疫调节药物、HDAC抑制剂和单克隆抗体等最新型药物以及新治疗技术如CART治疗技术和PD-1/PD-L1免疫疗法等的研究，进一步提高了复发/难治性多发性骨髓瘤患者的疗效。新型药物以及新技术的组合方案能够使多发性骨髓瘤患者取得更深和更持久疗效，但鉴于多发性骨髓瘤的复杂性，目前完全治愈多发性骨髓瘤仍任重而道远，但我们正在努力向这个目标前进，以期达到最终治愈的可能。

[1] Kumar SK， Rajkumar SV， Dispenzieri A， et al.Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies[J]. Blood，2008， 111(5):2516-2520.

[2] Kumar SK， Dispenzieri A， Lacy MQ， et al.Continued improvement in survival in multiple myeloma: changes in early mortality and outcomes in older patients[J]. Leukemia，2014， 28(5):1122-1128.

[3] Gonsalves WI， Rajkumar SV， Go RS， et al.Trends in survival of patients with primary plasma cell leukemia: a population-based analysis[J]. Blood，2014， 124(6):907-912.

[4] Barlogie B， Attal M， Crowley J， et al.Long-term follow-up of autotransplantation trials for multiple myeloma: update of protocols conducted by the intergroupe francophone du myelome， southwest oncology group， and university of arkansas for medical sciences[J]. J Clin Oncol，2010， 28(7):1209-1214.

[5] Martinez-Lopez J， Blade J， Mateos MV， et al.Long-term prognostic significance of response in multiple myeloma after stem cell transplantation[J]. Blood，2011， 118(3):529-534.

[6] Voorhees PM， Usmani SZ. The role of high-dose melphalan and autologous stem cell transplant in the rapidly evolving era of modern multiple myeloma therapy[J].Clin Adv Hematol Oncol，2016，14(9):719-728.

[7] Katodritouab E， Papadakia S， Konstantinidoua P， et al.Is it possible to cure myeloma without allogeneic transplantation? [J] Transfus Apher Sci，2016，54(1):63-70.

[8] Gonsalves WI， Rajkumar SV， Gertz MA， et al.Clinical course and outcomes of patients with multiple myeloma who relapse after autologous stem cell therapy[J]. Bone Marrow Transplant，2016， 51(8):1156-1158.

[9] Kumar SK， Lee JH， Lahuerta JJ， et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study[J]. Leukemia，2012， 26(1):149-157.

[10] Rajkumar V.Myeloma today: Disease definitions and treatment advances[J]. Am J Hematol，2016， 91(1):90-100.

[11] Nathwani N， Larsen JT， Kapoor P.Consolidation and maintenance therapies for newly diagnosed multiple myeloma in the era of novel agents[J]. Curr Hematol Malig Rep，2016， 11(2):127-136.

[12] Walker BA， Wardell CP， Melchor L， et al.Intraclonal heterogeneity is a critical early event in the development of myeloma and precedes the development of clinical symptoms[J]. Leukemia，2014，28(2):384-390.

[13] Roschewski M， Korde N， Wu SP， et al.Pursuing the curative blueprint for early myeloma[J]. Blood，2013， 122(4):486-490.

[14] Kapoor P， Kumar SK， Dispenzieri A， et al.Importance of achieving stringent complete response after autologous stem-cell transplantation in multiple myeloma[J]. J Clin Oncol，2013， 31(36):4529-4535.

[15] Paiva B， Gutierrez NC， Rosinol L， et al.High-risk cytogenetics and persistent minimal residual disease by multiparameter flow cytometry predict unsustained complete response after autologous stem cell transplantation in multiple myeloma[J]. Blood，2012， 119(3):687-691.

[16] Martinez-Lopez J， Lahuerta JJ， Pepin F， et al.Prognostic value of deep sequencing method for minimal residual disease detection in multiple myeloma[J]. Blood，2014， 123(20):3073-3079.

[17] Rawstron AC， Gregory WM， de Tute RM， et al.Minimal residual disease in myeloma by flow cytometry: independent prediction of survival benefit per log reduction[J]. Blood，2015， 125(12):1932-1935.

[18] Paiva B， Vidriales M B， Cerveró J， et al.Multiparameter flow cytometric remission is the most relevant prognostic factor for multiple myeloma patients who undergo autologous stem cell transplantation[J]. Blood，2008，112(10):4017-4023.

[19] Ludwig H， Greil R， Masszi T， et al.Bortezomib， thalidomide and dexamethasone， with or without cyclophosphamide， for patients with previously untreated multiple myeloma 5-year follow-up[J]. Br J Haematol，2015，171(3):344-354.

[20] Ferrero S， Ladetto M， Drandi D， et al.Long-term results of the GIMEMA VEL-03-096 trial in MM patients receiving VTD consolidation after ASCT: MRD kinetics' impact on survival[J]. Leukemia，2015， 29(3):689-695.

[21] Wang Y， Yang F， Shen Y， et al.Maintenance therapy with immunomodulatory drugs in multiple myeloma: a meta-analysis and systematic review[J]. J Natl Cancer Inst，2016， 108(3) :1-10.

[22] Attal M， Lauwers-Cances V， Marit G， et al.Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma[J]. N Engl J Med，2012， 366(19):1782-1791.

[23] McCarthy PL， Owzar K， Hofmeister CC， et al.Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma[J]. N Engl J Med，2012， 366(19):1770-1781.

[24] Palumbo A， Cavallo F， Gay F， et al.Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma[J]. N Engl J Med，2014， 371(10):895-905.

[25] San Miguel J， Weisel K， Moreau P， et al.Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised， open-label， phase 3 trial[J]. Lancet Oncol，2013， 14(11):1055-1066.

[26] Lacy MQ， Hayman SR， Gertz MA， et al.Pomalidomide (CC4047) plus low-dose dexamethasone as therapy for relapsed multiple myeloma[J]. J Clin Oncol，2009，27(30):5008-5014.

[27] Lacy MQ， Allred JB， Gertz MA， et al.Pomalidomide plus low-dose dexamethasone in myeloma refractory to both bortezomib and lenalidomide: comparison of 2 dosing strategies in dual-refractory disease[J]. Blood， 2011，118(11):2970-2975.

[28] McCurdy AR， Lacy MQ.Pomalidomide and its clinical potential for relapsed or refractory multiple myeloma: an update for the hematologist [J]. Ther Adv Hematol，2013，4(3):211-216.

[29] Baz RC， Martin TG， Lin HY， et al.Randomized multicenter phase 2 study of pomalidomide， cyclophosphamide， and dexamethasone in relapsed refractory myeloma[J]. Blood， 2016， 127(21):2561-2568.

[30] Cavo M， Tacchetti P， Patriarca F， et al.Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before， and consolidation therapy after， double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a randomised phase 3 study[J]. Lancet，2010，376(9758):2075-2085.

[31] Kumar S， Flinn I， Richardson PG， et al.Randomized， multicenter， phase 2 study (EVOLUTION) of combinations of bortezomib， dexamethasone， cyclophosphamide， and lenalidomide in previously untreated multiple myeloma[J]. Blood，2012， 119(19):4375-4382.

[32] Richardson PG， Weller E， Lonial S， et al.Lenalidomide， bortezomib， and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma[J]. Blood，2010， 116(5):679-686.

[33] Reeder CB， Reece DE， Kukreti V， et al.Cyclophosphamide， bortezomib and dexamethasone induction for newly diagnosed multiple myeloma: high response rates in a phase II clinical trial[J]. Leukemia， 2009， 23(7):1337-1341.

[34] Reeder CB， Reece DE， Kukreti V， et al.Once- versus twice-weekly bortezomib induction therapy with CyBorD in newly diagnosed multiple myeloma[J]. Blood，2010， 115(16):3416-3417.

[35] Moreau P， Avet-Loiseau H， Facon T， et al.Bortezomib plus dexamethasone versus reduced-dose bortezomib， thalidomide plus dexamethasone as induction treatment before autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma[J]. Blood， 2011，118(22):5752-5758.

[36] Durie BG， Hoering A， Abidi MH， et al. Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777): a randomised， open-label， phase 3 trial[J]. Lancet，2017，389(10068):519-527.

[37] Mateos MV， Oriol A， Martinez-Lopez J， et al.Bortezomib， melphalan， and prednisone versus bortezomib， thalidomide， and prednisone as induction therapy followed by maintenance treatment with bortezomib and thalidomide versus bortezomib and prednisone in elderly patients with untreated multiple myeloma: a randomised trial[J]. Lancet Oncol， 2010， 11(10):934-941.

[38] Moreau PP， Pylypenko H， Grosicki S， et al.Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised， phase 3， non-inferiority study[J]. Lancet Oncol，2011，12(5):431-440.

[39] Muchtar E， Gertz MA， Magen H.A practical review on carfilzomib in multiple myeloma[J]. Eur J Haematol， 2016， 96(6):564-577.

[40] Siegel DS， Martin T， Wang M， et al.A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma[J]. Blood，2012， 120(14):2817-2825.

[41] Stewart AK， Rajkumar SV， Dimopoulos MA，et al.Carfilzomib， lenalidomide， and dexamethasone for relapsed multiple myeloma[J]. N Engl J Med，2015， 372(2):142-152.

[42] Shah JJ， Stadtmauer EA， Abonour R，et al.Carfilzomib， pomalidomide， and dexamethasone for relapsed or refractory myeloma[J]. Blood，2015， 126(20):2284-2290.

[43] Dimopoulos MA， Moreau P， Palumbo A，et al.Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): a randomised， phase 3， open-label， multicentre study[J]. Lancet Oncol，2016， 17(1):27-38.

[44] Chauhan D， Tian Z， Zhou B，et al.In vitro and in vivo selective antitumor activity of a novel orally bioavailable proteasome inhibitor MLN9708 against multiple myeloma cells[J]. Clin Cancer Res，2011， 17(16):5311-5321.

[45] Moreau P， Masszi T， Grzasko N，et al.Oral ixazomib， lenalidomide， and dexamethasone for multiple myeloma[J]. N Engl J Med，2016， 374(17):1621-1634.

[46] Chauhan D， Singh AV， Aujay M，et al.A novel orally active proteasome inhibitor ONX 0912 triggers in vitro and in vivo cytotoxicity in multiple myeloma[J]. Blood，2010， 116(23):4906-4915.

[47] Palumbo A， Sonneveld P.Preclinical and clinical evaluation of elotuzumab， a SLAMF7-targeted humanized monoclonal antibody in development for multiple myeloma[J]. Expert Rev Hematol，2015， 8(4):481-491.

[48] Lokhorst HM， Plesner T， Laubach JP，et al.Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma[J]. N Engl J Med， 2015， 373(13):1207-1219.

[49] van de Donk NW， Moreau P， Plesner T，et al. Clinical efficacy and management of monoclonal antibodies targeting CD38 and SLAMF7 in multiple myeloma [J]. Blood， 2016，127(6):681-695.

[50] Lonial S， Dimopoulos M， Palumbo A，et al.Elotuzumab therapy for relapsed or refractory multiple myeloma[J]. N Engl J Med，2015， 373(7):621-631.

[51] Afifi S， Michael A， Azimi M，et al.Role of histone deacetylase inhibitors in relapsed refractory multiple myeloma: a focus on vorinostat and panobinostat[J]. Pharmacotherapy，2015， 35(12):1173-1188.

[52] Dimopoulos K， Gimsing P， Gronbaek K.The role of epigenetics in the biology of multiple myeloma[J]. Blood Cancer J，2014， 4:e207.

[53] Hideshima T， Richardson PG， Anderson KC.Mechanism of action of proteasome inhibitors and deacetylase inhibitors and the biological basis of synergy in multiple myeloma[J]. Mol Cancer Ther，2011， 10(11):2034-2042.

[54] San-Miguel JF， Hungria VT， Yoon SS，et al.Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre， randomised， double-blind phase 3 trial[J]. Lancet Oncol，2014， 15(11):1195-1206.

[55] Richardson PG， Hungria VT， Yoon SS，et al.Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone in previously treated multiple myeloma: outcomes by prior treatment[J]. Blood，2016， 127(6):713-721.

[56] Lokhorst H， Einsele H， Vesole D，et al.International Myeloma Working Group consensus statement regarding the current status of allogeneic stem-cell transplantation for multiple myeloma[J]. J Clin Oncol，2010， 28(29):4521-4530.

[57] Kröger N. Mini-Midi-Maxi? How to harness the graft-versus-myeloma effect and target molecular remission after allogeneic stem cell transplantation[J]. Leukemia， 2007，21(9):1851-1858.

[58] Vekemans MC， Michaux L， Van Den Neste E，et al.Long-term survival after allogeneic stem cell transplantation for advanced stage multiple myeloma[J]. Br J Haematol，2014， 166(4):616-618.

[59] Atanackovic D， Radhakrishnan SV， Bhardwaj N，et al.Chimeric Antigen Receptor (CAR) therapy for multiple myeloma[J]. Br J Haematol，2016， 172(5):685-698.

[60] 李彤，王洪涛，刘卓刚.CAR技术在多发性骨髓瘤治疗领域的研究进展[J]. 中国实验血液学杂志，2016，24(1):279-284.

[61] Sznol M， Chen L.Antagonist antibodies to PD-1 and B7-H1 (PD-L1) in the treatment of advanced human cancer.[J]. Clin Cancer Res， 2013，19(5):1021-1034.

[62] Butte MJ， Pena-Cruz V， Kim MJ，et al.Interaction of human PD-L1 and B7-1[J]. Mol Immunol，2008， 45(13):3567-3572.

[63] Thompson RH， Gillett MD， Cheville JC，et al.Costimulatory B7-H1 in renal cell carcinoma patients: Indicator of tumor aggressiveness and potential therapeutic target[J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2004， 101(49):17174-17179.

[64] Paiva B， Azpilikueta A， Puig N，et al.PD-L1/PD-1 presence in the tumor microenvironment and activity of PD-1 blockade in multiple myeloma[J]. Leukemia，2015， 29(10):2110-2113.

[65] Liu J， Hamrouni A， Wolowiec D，et al.Plasma cells from multiple myeloma patients express B7-H1 (PD-L1) and increase expression after stimulation with IFN-{gamma} and TLR ligands via a MyD88-， TRAF6-， and MEK-dependent pathway[J]. Blood，2007， 110(1):296-304.

[66] Tamura H， Ishibashi M， Yamashita T，et al.Marrow stromal cells induce B7-H1 expression on myeloma cells， generating aggressive characteristics in multiple myeloma[J]. Leukemia，2013， 27(2):464-472.

张金巧，Email:zhjq72@163.com

R733.3

A

1004-583X(2017)07-0627-06

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.021

2017-03-28 编辑:王秋红