胆汁酸代谢异常与肠易激综合征相关性研究

李 攀，孙凤霞，李晓玲，隋京利，王 琮，戚团结

1.首都医科大学附属北京中医医院感染科，北京 100029； 2.北京中医药大学

胆汁酸代谢异常与肠易激综合征相关性研究

李 攀1,2，孙凤霞1，李晓玲1，隋京利1，王 琮1，戚团结1

1.首都医科大学附属北京中医医院感染科，北京 100029； 2.北京中医药大学

肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一种以腹痛或腹部不适伴排便习惯和粪便性状改变为主要表现的胃肠功能紊乱性疾病，临床上根据排便特点和粪便的性状可分为腹泻型、便秘型和混合型。IBS的发生与胆汁酸代谢密切相关，胆汁酸具有促进结肠运动的功能，胆汁酸产生过多、重吸收减少会导致腹泻发生，相反，胆汁酸产生过少、重吸收增加则会引起便秘。与健康人群相比，IBS患者在粪便胆汁酸含量、血清C4水平、结肠运动频率等方面均有显著改变。治疗胆汁酸相关性IBS的思路主要在于调节胆汁酸代谢，通过负反馈机制直接调节胆汁酸的分泌，或通过胆汁酸转运机制影响胆汁酸的重吸收率，或间接通过调节益生菌恢复胆汁酸代谢都是治疗IBS的有效机制。

胆汁酸；肠易激综合征；腹泻；便秘

肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一种以腹痛或腹部不适伴排便习惯和粪便性状改变为主要表现的胃肠功能紊乱性疾病，临床上根据排便特点和粪便的性状可分为腹泻型、便秘型和混合型。根据Lee等[1]在2009年做的一项调查，IBS在中国的发病率为5.4%，约1/3的腹泻型IBS患者有胆汁酸合成或排泄增多[2]。近年来，研究发现胆汁酸代谢异常存在于IBS患者中，提示胆汁酸循环异常与IBS的发病有关。胆汁酸是内源性泻药且通过肠道微生物区代谢，与IBS有着密切联系。本文就胆汁酸与IBS的发病机制、临床表现及治疗作一概述。

1 发病机制

1.1 胆汁酸的代谢胆汁酸作为胆汁的重要成分，在肝细胞内由胆固醇转化而来，胆固醇向胆汁酸的转化在胆固醇平衡中起重要作用,且是胆固醇代谢的主要途径[3]，胆固醇7α-羟化酶(cholesterol 7α-hydrosy alse, CYP7A1)是胆汁酸生成经典途径的限速酶。胆汁酸种类的区别在于羟基化和结合状态不同，鹅脱氧胆酸和胆酸是肝内由胆固醇转化而来的初级胆汁酸，各自与牛磺酸、甘氨酸结合成初级结合型胆汁酸。在结肠内，细菌解离胆汁酸。之所以鹅脱氧胆酸和胆酸在粪便胆汁酸中所占比例甚少，是因为他们被脱羟基化，分别形成了石胆酸和脱氧胆酸，后两者在粪便胆汁酸中占主导地位[4]。

肝肠循环(enterohepatic circulation, EHC)是负责胆汁酸从肝脏运送到小肠并重新回到肝脏的重要机制，胆汁酸的EHC依赖于回肠末端和结肠对胆汁酸的重吸收。胆汁酸合成以后便由肝细胞分泌到毛细胆管，再经胆管进入到小肠，在小肠中对胆固醇、脂肪、脂溶性维生素的吸收和溶解发挥重要作用[5]。进入小肠的一部分胆汁酸在近端小肠经过被动机制被重吸收，而绝大部分(约95%)的胆汁酸被回肠末端丰富的胆汁酸转运体(IBAT)，也被称为钠离子依赖性胆汁酸转运体质量新利用，因此，正常情况下，只有一小部分胆汁酸到达结肠[6]。

1.2 胆汁酸与肠道的相互作用胆汁酸对肠道的作用主要体现在消化和运动两个方面。胆汁酸的肠肝循环在维持正常肠道脂肪消化吸收功能和消除体内胆固醇等方面发挥重要作用。而胆汁酸的合成与分泌平衡对结肠的分泌与运动至关重要。胆汁酸浓度升高加速结肠运动，促进粪便排出[7]。而肠道对胆汁酸的作用主要体现在肠道菌群对初级结合胆汁酸的脱羟基方面。哺乳动物的胃肠道寄生着数以百计的肠道微生物种类，这些微生物对健康有益，一旦菌群失调便会使内环境紊乱，导致疾病发生。

1.3 胆汁酸与IBS发病的关系IBS主要与胆汁酸代谢异常有关。由于胆汁酸对肠道运动的特殊作用，当胆汁酸分泌过多，运送到结肠的胆汁酸增多，同时伴有胆汁酸重吸收减少，研究表明，超过25%的腹泻型IBS患者伴有胆汁酸吸收障碍[8]，分泌过多加上重吸收减少导致结肠中的胆汁酸含量大量增加，发挥其促分泌和促运动功能，导致结肠蠕动增快,从而发生腹泻。由于大部分胆汁酸都随粪便排出体外，体内反馈机制会促进胆汁酸的分泌，从而形成恶性循环。25%～33%慢性功能性腹泻或IBS患者伴有胆汁酸腹泻,可能是由于回肠激素FGF-19的缺乏，这种激素能为胆汁酸合成提供负反馈[9]，FGF-19的缺乏弱化了这种负反馈，更加促进了胆汁酸合成速度。研究表明，腹泻型IBS患者的肝脏胆汁合成量与粪便胆汁排出量比健康人及便秘型IBS患者要高[10]。而胆汁酸合成和分泌过少，进入结肠的胆汁酸相应减少，或肠上皮对胆汁酸的回收增强，导致结肠分泌功能与运动大大减弱，造成便秘的发生。

2 实验室数据

根据罗马Ⅲ诊断标准确诊的IBS患者，一般会有如下指标的改变，如粪便胆汁酸含量、血清C4水平及结肠运动频率的改变。一般来讲，腹泻型IBS患者的以上指标多升高，便秘型IBS患者则降低。

2.1 结肠运动由于胆汁酸有促进结肠运动的作用，胆汁酸含量与结肠运动呈正相关。有数据显示，便秘型IBS患者的结肠运动比健康人快50%，而腹泻型IBS患者则比健康人慢20%[11]。

2.2 粪便胆汁酸含量Shin等[12]报道了腹泻型IBS患者粪便中的初级非结合胆汁酸含量比健康人明显增多，而便秘型IBS患者的两种效力最强的胆汁酸：鹅脱氧胆酸和脱氧胆酸则大大减少,而非分泌性的石胆酸占了主导地位。粪便中胆汁酸成分受细菌的脱羟基作用影响。影响粪便中胆汁酸百分率的因素之一便是结肠运动的持续时间，另一因素则是肠道微生物群的作用。Duboc等[13]报道了14例腹泻型患者和18名健康人群对照试验，发现两者肠道菌群分布大体一致，不同之处在于腹泻型患者的大肠杆菌增多，梭菌和双歧杆菌减少，参与胆汁酸转化的肠道菌群发生内部失调,由于肠道微生物群是初级胆汁酸向次级胆汁酸转化的专有途径，故肠道菌群的紊乱导致胆汁酸转化率降低，从而导致粪便中胆汁酸含量和成分比例的改变。

2.3 血清C4水平腹泻型IBS患者的血清(C4)水平比便秘型IBS患者或健康人群要高[13]。 C4是胆汁酸合成过程中的一种中间产物，能够从外周血中检测到，其浓度能够准确反应CYP7A1的活性,由于后者是胆汁酸合成的限速酶，因此外周血C4的浓度测定能够反应胆汁酸合成的速度[6]。

3 治疗

饱受IBS折磨的患者也承受着心理与精神上的困扰，病急乱投医的他们可能会采用多重用药，随之而来的便是药物相互反应的风险，健康状况的恶化及医疗保健费用的激增[14]。一项近期的系统综述发现IBS 患者每人每年的直接花费达到1 600～7 500美元[15]。由于该病的机制并不明确，因此治疗的主要目的在于消除患者顾虑，改善症状，提高生活质量，治疗方法以对症治疗为主。Dior等[16]研究发现IBS患者同时存在菌群失调和胆汁酸代谢异常，主要是血清和粪便初级胆汁酸增多和次级胆汁酸减少，胆汁酸解离活性降低，尤其是腹泻型IBS患者。提示直接调节胆汁酸代谢，或间接通过益生菌恢复胆汁酸代谢可能成为治疗IBS的新思路。

3.1 腹泻型IBS的治疗法尼醇X受体(FXR)是在人体组织高含量表达的细胞核激素受体，参与肝脏、大肠、肾脏等在内的胆红素代谢，胆汁酸是FXR的天然配体。FXR调控CYP7A1的的代谢，并能刺激回肠产生FGF-19,对胆汁酸合成形成负反馈。FXR激动剂有可能成为治疗胆汁酸腹泻的方法之一[17]。奥贝胆酸，一种天然人类胆汁酸鹅去氧胆酸(CDCA)的6A-乙烷基衍生物，是首创的选择性FXR激动剂，比CDCA效力强100倍，有望成为治疗胆汁酸型腹泻的新型方案。

胆汁酸鳌合剂，如消胆胺能够提高粪便总胆汁酸和脱氧胆酸的排泄量，增加肝脏合成胆汁酸的量，提高血清C4水平，增加粪便稠度，并能避免腹泻型IBS患者的脂肪泻，是治疗腹泻型IBS的药物之一，此外，临床还常用对胆汁酸鳌合剂(如消胆胺)的反应来作为胆汁酸腹泻的诊断方法。肠运动与粪便中的鳌合胆汁酸总量呈负相关[2]。

3.2 便秘型IBS的治疗治疗便秘型IBS的药物，有泻药、促动力剂、促分泌剂及胆汁酸调节剂[18]。迄今为止，已经有两种胆汁酸调节剂被研究用来治疗便秘型IBS，分别是鹅去氧胆酸钠(CDC)和Elobixiba[19]。在一个近期由36例患有便秘型IBS女性患者参与的4 d双盲随机对照试验中，CDC被证明能够增加排便频率，软化粪便，增加粪便张力，它的局限之处在于可能会使腹痛加重[20]。

回肠胆汁酸转运体(ileal bile transporter, IBAT)对胆汁酸的重吸收对胆汁酸内稳态的平衡起着关键作用。对IBAT的抑制能够降低回肠对胆汁酸的重吸收，增加结肠内胆汁酸的含量，因而促进结肠分泌和运动[21]。Elobixiba，旧称A3309,是一种最佳的胆汁酸转运体阻滞剂，目前处于治疗便秘型IBS的研究中，它具有其他药物缺乏的一些潜在优点，例如由于重吸收微乎其微，避免了心血管毒性；与其他单纯促激素或促动力剂相比，它既是促分泌剂又是促动力剂[19]。研究表明，Elobixibat对便秘型IBS有效[22-23]。然而，Elobixiba的安全问题仍有争议，大量数据显示，结直肠腺瘤和结直肠肿瘤患者的次级胆汁酸排泄量明显高于常人[24-25]。肠腔中去氧胆酸和石胆酸有间接的致癌作用，可能是由于通过基因表达的改变导致了结肠增生[26]。Elobixiba是一种相对较新的药物，对其研究相对不足。因此为了全面评估其风险和利益，我们还需做一个荟萃分析，尤其是在肿瘤相关组织和便秘型IBS的治疗方面，另一方面，我们应该研制新型IBAT抑制剂，既满足临床治疗需要，也要尽量弱化其副作用。

益生菌作用于IBS的机制尚未明确，可能与多种因素有关。有研究表明，IBS患者服用嗜乳酸杆菌有改善不适症状，提高生活质量的作用[27]，在临床治疗中益生菌对于一部分患者也有很好的效果。但是对于其是否通过调节胆汁酸代谢对肠道起到一定作用还有待研究。

4 总结与展望

IBS两个类型的机制相反，所以治疗不当便矫枉过正，使病情向相反的方向发展，例如治疗腹泻型IBS的药物消胆胺能引起糖尿病患者的便秘。而临床试验证明，用于治疗便秘型IBS的药物CDC有引发剂量依赖型腹泻的副作用[28]，可能与细胞内腺苷酸环化酶的活化和肠道渗透性的提高有关[29-30]。

关于胆汁酸与IBS关系的研究使我们对IBS机理有了更深一步的认识，也拓宽了治疗IBS的选择，但不可否认当前的认识仍有许多局限之处，因此未来对胆汁酸与IBS关系的研究仍有较大空间，新的致病机理、临床表现、治疗方案亟待发现。

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(责任编辑：李健)

Correlation study between bile acid metabolism and irritable bowel syndrome

LI Pan1,2, SUN Fengxia1, LI Xiaoling1, SUI Jingli1, WANG Cong1, QI Tuanjie1

1.Department of Infectious Disease, Beijing Chinese Medicine Hospital, Beijing 100029; 2.Beijing University of Traditional Chinese Medicine, China

Irritable bowel syndrome (IBS) is a common disease of intestinal disorder. It is characterized by abdominal pain or discomfort along with altered bowel movement characteristics and the excrement character. It can be divided into diarrhea-predominant type, constipation-predominant type and mixed type according to the bowel movement characteristics and the excrement character. IBS is closely related to the metabolism of bile acid. Bile acid can accelerate the movement of colon. Overmuch production or reduction of reabsorption of bile acid will lead to diarrhea. On the contrary, insufficient production or too much reabsorption will lead to constipation. Compared with healthy people, IBS patients have significant changes in the colon movement frequency, content and proportion of stool bile acid and level of serum C4.The treatment of bile acid-related IBS aims at regulating the metabolism of bile acid. Directly regulating the secretion of bile acid via negative feedback, or affecting the reabsorption rate, or indirectly renewing the metabolism of bile acid are effective ways to treat IBS.

Bile acid; Irritable bowel syndrome; Diarrhea; Constipation

北京市高层次卫生技术人才培养计划(2013-3-024)

李攀，硕士研究生，研究方向：肝病。E-mail: 18810252311@163.com

孙凤霞，博士，主任医师，研究方向：肝病。E-mail：sunfengxia01969@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.01.032

R574.4

A

1006-5709(2017)01-0110-04

2016-03-29