Apelin/APJ系统与高血压病的相关性研究

黄纯娟，杨 峰

（贵州医科大学，贵州 贵阳 550001）

原发性高血压（essential hypertension，EH）是国内外的常见病、多发病。EH又是冠心病、脑卒中的主要危险因素，致残率、致死率高，严重威胁着人们的健康。而目前高血压的发病机制较集中在以下几个环节：交感神经系统活性亢进、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、肾性钠潴留、细胞膜离子转运异常、血管内皮功能障碍等。Apelin是近几年发现的新型脂肪因子，1998年，由Tatemoto K[1]等从牛胃的分泌物中提取并纯化的孤儿G蛋白偶联受体-血管紧张素受体相关蛋（angiotensin receptor-like protein J，APJ）的天然配体。研究发现它与高血压发病机制的几个环节之间存在联系。下文就将Apelin与它们各自之间的关系研究情况做综述报道。

1 Apelin/APJ概述

人类Apelin基因位于染色体Xq25-26，包含3个外显子和2个内含子，mRNA长度为2673bp。其编码的Apelin前体由77个氨基酸组成，经过蛋白水解酶的作用可生成多种不同长度的多肽片段，如常见的Apelin-36和Apelin-13，Apelin各亚型之间，生物学活性及组织分布存在显著差异。人类APJ基因位于第11号染色体，编码380个氨基酸，具7个跨膜单位。APJ与血管紧张素II 1型（type 1 receptor of angiotensin Ⅱ，AT1）受体很相似，其氨基酸序列与AT1受体跨膜区氨基酸有54%同源性。Apelin/APJ在人体内主要存在于心脏、肺、肾脏和心血管系统的内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞以及中枢系统，如海马、胼胝体、下丘脑室旁核（paraventricular nucleus，PVN）和视上核（supraoptic nucleus，SON）等。

2 Apelin/APJ与高血压

2.1 Apelin/APJ激活交感神经系统（SNS）

血压和交感神经活动主要受交感中枢头端延髓腹外侧区（rostral ventrolateral medulla，RVLM）的调控，位于中枢延髓的孤束核（nucleus tractus solitarius，NTS）接受来自压力感受器、化学感受器等心血管感受器发出的交感传入纤维。并发出神经纤维投射至RVLM，RVLM不仅接受NTS发出的直接神经投射外，还接受PVN发出的神经纤维投射。由此可见，PVN、RVLM兴奋可以导致中枢交感亢进。早期研究发现，把Apelin-13注入大白鼠的RVLM和NTS，引起动脉血压升高。随后Zhang等[2]发现把Apelin注入到血压正常大鼠的RVLM区，血压升高同时并伴有24%的肾交感神经活性的提高。Yao等进一步研究证明，apelin-13可使大鼠脑干RVLM区的原代培养神经细胞胞内的NADPH氧化酶活性增强，活性氧簇（ROS）水平增加以及抑制钾外流，提高RVLM中神经元兴奋性。由此可见，apelin可提高RVLM区神经元兴奋性，从而激活交感神经，升高血压。

2.2 Apelin/APJ拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）

众所周知血管紧张素II（Ang-II）是RAAS最重要的组成成分，具有强大的血管收缩作用，同时，使醛固酮分泌增加，引起钠潴留，并伴有外周阻力。中枢固有的肾素-血管紧张素对升高血压也起着重要作用，Ang-II使一氧化氮（NO）生物利用度失去平衡，活性氧簇（ROS）生成，增加SNS活动，导致高血压。此外，Ang-Ⅱ还会激活氧化和炎症因子，导致内皮功能障碍和炎症。血管紧张素转化酶2（angiotension converting enzyme-2，ACE2）是近年新发现的RAS途径的调节分子，能水解Ang-II，产生具有血管扩张作用的血管紧张素-（1-7）[angiotension-（1-7），Ang-（1-7）]，ACE2对Ang-II诱导的血管收缩功能起负调节作用。最近的研究表明，Apelin可以刺激其受体APJ，增加ACE2基因启动子的活性，进而促进Ang II体外水解。因此，这两个肽可以共同参与血压调节。然而，这种复杂的关联和机制还没有得到详细说明。目前的研究表明，在血管疾病中Apelin/APJ系统可通过增加NO的产生而抑制Ang-Ⅱ的信号，阻碍Ang-II的作用[3]。根据假设：Apelin/APJ系统会阻碍肾素-血管紧张素系统的病理生理学作用，Fukushima等人[4]发现，Dahl盐敏感性高血压大鼠中，Ang-II受体拮抗剂奥美沙坦会显著增加Apelin和APJ的表达以及Akt和eNOS的磷酸化。此外，硝基左旋精氨酸甲基酯诱导血管损伤后，奥美沙坦介导的高血压改善、Apelin/APJ表达和Akt /eNOS磷酸化完全丧失。基于这些结果，我们可以增加NO产生，从而使Apelin/APJ系统抵抗Ang-II。由此，我们可以推断，在体内，RAAS对高血压的影响可能有一部分是依靠Apelin/APJ系统相互作用的。

2.3 Apelin/APJ系统与钠潴留

肾小球滤过率（GFR）下降，SNS和RAAS轴激活延长，精氨酸加压素（AVP）释放增加，这些因素都会导致钠潴留。长期肾脏钠潴留会增加血容量，进而引发高血压。

Apelin是一种神经肽，在大细胞神经元中与AVP处于同一位置。Azizi等[5]发现给予10名健康人高渗盐灌注后，血浆渗透压与血浆AVP升高程度和血浆apelin浓度的降低程度成线性相关，表明apelin参与体液的平衡。Llorens-Cortes和Kordon在中枢注射Apelin降低了加压素能神经元的阶段性放电活动和AVP的分泌，最后致哺乳期大鼠水利尿，这表明刺激特定中枢的Apelin可以改善钠潴留引起的高血压。然而，关于Apelin对AVP分泌的影响，有一篇报告称，静脉注射足量Apelin增加了下丘脑外植体AVP的释放。此外，Bech等人称，一氧化氮合酶（NOS）抑制剂显著降低了原发性高血压患者和正常人的肾血流量，GFR和钠部分排泄，导致血压升高，这表明NO产生受阻会加重钠潴留。结合前面的论述，我们可以推测，通过调节AVP释放、RAS激活和NO的产生，Apelin/APJ系统可抑制钠潴留，从而改善高血压。然而，中枢Apelin可以增加SNS活动，这将进一步促进钠潴留。Apelin对AVP释放的作用非常模糊，还需要一个统一的解释。一般而言，Apelin/APJ系统对钠潴留引起的高血压的确切作用可能取决于引起钠潴留的主要因素。

2.4 Apelin/APJ抑制BKCa通道

大电导钙离子激活钾（large-conductance Ca2+-

activated K+，BKCa）通道是血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）上最丰富的钾通道。BKCa 通道的激活可使细胞膜发生超极化，从而抑制电压依赖性钙通道的激活和钙离子内流，导致平滑肌舒张。因此，BKCa通道在维持血管收缩和舒张的动态平衡中起重要作用。Modgil等研究发现apelin-13可通过激活PI3K/Akt信号显著减弱BKCa通道的电流密度，抑制BKCa通道的开放，从而使血管收缩，血压升高。

2.5 Apelin/APJ与血管内皮细胞

国内外很多实验研究表明，在血管内皮完整、功能正常的情况下，Apelin可浓度依赖性增加血管内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性，增加一氧化氮的产生和释放而实现降压效应。而Han等研究发现将大鼠内皮细胞损伤后，注射Apelin可使收缩压升高，而在对照组中收缩压下降。进一步研究发现，在血管内皮细胞层的完整性破坏后，使Apelin漏过增加，更多的与平滑肌细胞上的APJ受体结合，增加肌球蛋白轻链的磷酸化，产生收缩血管效应，加重高血压。

Mao 等[13]首次发现apelin-13可通过PI3K途径诱导单核细胞（monocytes，MCs）向人脐静脉内皮细胞（humanumbilical vein endothelial cells，HUVECs）黏附。随后Lu等[14]也报道了类似结果：Apelin/APJ通过NF-kappaB/JNK途径在HUVECs中诱导细胞间黏附因子1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管细胞粘附因子（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）和单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1的表达。综上，在正常条件下，过量Apelin可激活粘附因子和趋化因子的表达，促进单核细胞向内皮细胞黏附，促进血管内皮损伤，参与高血压的发生发展。

但Apelin是否在血管内皮功能障碍患者中具有升压作用及过量的Apelin是否促进内皮损伤，仍需进一步通过建立动物模型和完善相关临床试验加以证实。

2.6 Aplin/APJ基因单核苷酸多态性与高血压

近几年相继有研究报道Apelin/APJ基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms SNP）与高血压相关。最近朱立鹏等[15]通过对福建东南沿海地区1031名非糖尿病人群观察apelin及其受体APJ基因与高血压的关系，发现Apelin基因的3个SNPs（rs3115757，rs56204867，rs3761581）和APJ基因rs7119375可能是高血压众多SNP候选位点之一，且无性别差异。然而黄等[21]研究了Apelin/APJ系统基因（APLN、APLNR和ACE2）和血压对cold pressor test（CPT）的反应，发现在APLN和APLNR基因中没有明显的多态性基因与血压对CPT的反应有关，因此这些发现表明需要进一步的研究来证实Apelin和AGTRL1诱发的高血压的遗传变异。也许某些情况下，这些因素的多态性可能是引发高血压的一个诱因。

3 结 语

Apelin作为一种内源性活性肽，参与高血压的调控和血管形成，以往研究广泛探索了其在心血管系统中的作用。本文中，我们讨论了可能与apelin/APJ系统相关的高血压疾病生理机制，如与SNS、RAAS的相互作用，参与内皮损伤过程、减轻钠潴留、抑制BKCa通道以调节血压。然而，apelin/APJ对高血压的作用仍有争议，如Apelin基因多态性与高血压发病有关，而一项CPT研究却得出了相反的结果，那么apelin/APJ系统是否与高血压相关，且其在基因水平上的并发症需要更多的证据。总之，毫无疑问，apelin/APJ系统是一个有望治疗高血压及其它相关疾病的靶点。

[1] Llorens-Cortes C,Kordon C (2008) Jacques Benoit lecture:the neuroendocrine view of the angiotensin and apelin systems. J Neuroendocrinol 20(3):279-289.

[2] Han X,Zhang DL,Yin DX,et al.Apelin-13 deteriorates hypertension in rats after damage of the vascular endothelium by ADMA.Can J Physiol Pharmacol,2013,91:708-714.

[3] 毛小环,苏 桃,张先慧,等.PI3K信号通路介导apelin促进单核细胞-血管内皮细胞黏附的研究,生物化学与生物物理进展,2011,38(12):1162-1170.

[4] Li Y,Zhu X,Liang G X,et al.Apelin-APJ anduces ICAM-1,VCAM-1 and MCP-1 expression via NF-kappaB/JNK signal pathway in human umbilical vein endothelial cells.Amino Acids,2012,43(5):2125-2136.

[5] 朱立鹏,等.apelin及其受体APJ基因多态性与高血压的关系[J].中华高血压杂志,2015,23(4):359-364.