乳腺纤维瘤病样化生性癌的临床病理分析

李 晶，丁向东，李 丹，梁小曼

乳腺纤维瘤病样化生性癌的临床病理分析

李 晶，丁向东，李 丹，梁小曼

目的探讨乳腺纤维瘤病样化生性癌(fibromatosis-like metaplastic carcinoma, FLMC)的临床病理学特征。方法回顾性分析5例乳腺FLMC患者的临床及病理资料及免疫表型，并复习相关文献。结果患者年龄42～53岁，平均(46.6±4.67)岁，肿块直径平均37 mm。肿瘤细胞呈梭形，少量呈上皮样，平行排列，或呈束状、波浪状排列，核分裂少见。肿瘤间质为胶原化间质，也可为水肿性间质。肿瘤呈浸润性生长，侵犯乳腺实质和脂肪组织。免疫表型：肿瘤细胞表达vimentin、角蛋白标记和肌源性标记，特征性表达p63，不表达ER、PR、HER-2、S-100、CD34。结论乳腺FLMC属于罕见肿瘤，需结合形态学及免疫表型明确诊断。

乳腺肿瘤；化生性癌；纤维瘤病；免疫组织化学

乳腺纤维瘤病样化生性癌(fibromatosis-like metaplastic carcinoma, FLMC)是一种罕见的乳腺化生性癌亚型，FLMC病程进展缓慢、细胞形态温和，与其他乳腺梭形细胞病变存在形态重叠，易被误诊为良性病变。本文现收集5例乳腺FLMC的临床病理资料，分析其临床病理学特征，以提高对其认识水平。

1 材料与方法

1.1材料收集广州金域医学检验中心确诊的5例乳腺FLMC，患者均为女性，年龄42～53岁，平均(46.6±4.67)岁。发现肿块4个月～3年，4例为首次发现，1例3年内复发2次。肿瘤直径22～50 mm，平均37 mm。

1.2方法所有标本均经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，光镜观察。免疫组化染色采用EnVision两步法，抗体CK、Cam5.2、p63、CK5/6、vimentin、S-100、ER、PR、HER-2、CD34、CD68、SMA、desmin、Ki-67。所有试剂均购自福州迈新公司，具体操作按试剂盒说明书进行，抗体均设阴阳性对照。

2 结果

2.1眼观肿物为灰白色质硬肿块，与周围组织分界欠清，最大径22～50 mm。

2.2镜检低倍镜观察显示肿瘤浸润性生长在乳腺实质和脂肪组织中，肿瘤细胞平行排列，或呈束状、波浪状排列，在导管周围可围绕导管排列。大部分区域肿瘤间质为胶原化间质，少部分区域为水肿间质，胶原化间质与水肿间质相互移行，无明显界限(图1)。高倍镜观察显示肿瘤细胞有3种形态：(1)肿瘤细胞似纤维细胞，肿瘤细胞形态纤细，胞质嗜酸性，呈紫红色，细胞核呈细长的梭形，染色质深，核仁不明显，核分裂少见；(2)肿瘤细胞似纤维母细胞，细胞呈梭形，胞质嗜酸性，细胞核呈短梭形，可见不明显的核仁；(3)细胞上皮样，细胞呈圆形、多角形，核呈圆形，可见小核仁，主要分布在间质水肿区域，呈条索状、丛状排列(图2)。4例伴多少不等炎症细胞浸润，1例伴坏死。2例伴周围乳腺组织中导管上皮普通型增生，1例伴中级别导管原位癌及导管内乳头状瘤。

2.3免疫表型各项免疫组化标志物阳性数量：CK(5/5)、Cam5.2(2/5)、p63(5/5)、CK5/6(4/5)、vimentin(5/5)、S-100(0/5)、ER(0/5)、PR(0/5)、HER-2(0/5)、CD34(0/5)、SMA(2/5)、desmin(1/5)，Ki-67增殖指数2%～15%。免疫组化表达方式：vimentin为弥漫阳性，p63为30%～80%细胞阳性(图3)，CK、Cam5.2、CK5/6(图4)通常表现为上皮样细胞阳性，SMA、desmin表现为局灶弱至中等阳性。

2.4治疗及随访1例患者3年内复发2次，前2次行肿块单纯切除，确诊为FLMC后行乳腺癌改良根治术，术后标本未发现腋窝淋巴结转移；现随访21个月，无复发和转移。2例患者确诊后行乳房单纯切除，分别随访17、9个月，无复发和转移。2例患者未获得随访。

3 讨论

乳腺化生性癌特征为肿瘤性上皮向鳞状细胞和(或)间叶成分分化，FLMC是一种少见的肿瘤类型，不足乳腺癌的1%[1]，1989年由Wargotz等[2]首先描述，WHO(2012)乳腺肿瘤病理分类中将其命名为“FLMC”，并纳入乳腺化生性癌。FLMC因其细胞形态温和，与其他低级别梭形细胞病变的形态重叠，特别是在粗针穿刺的标本中，易被误诊为良性病变[3]。

文献报道FLMC特征组织学表现为温和的梭形细胞嵌入间质中，间质不同程度胶原化，梭形细胞胞质淡嗜酸性，胞核长梭形，染色质细小弥漫分布；胞核无异型性或轻度异型，梭形细胞常呈波浪状、交错束状或长束状，呈指突状延伸并浸润至周围乳腺实质中[1]。通过对本组5例乳腺FLMC的观察，当出现以下任一临床病理变化时需考虑FLMC的可能性：(1)梭形细胞病变体积较大，特别是直径>30 mm；(2)伴导管上皮不典型增生或导管原位癌的梭形细胞病变；(3)梭形细胞中出现小灶上皮细胞细胞条索；(4)梭形细胞病变破坏乳腺实质；(5)梭形细胞肿瘤CD34均呈阴性。

图1肿瘤细胞呈梭形，具有胶原化间质，破坏乳腺实质图2FLMC高倍镜下观察，多数肿瘤细胞类似纤维细胞或纤维母细胞，少量呈上皮样图3部分肿瘤细胞表达p63，EnVision两步法图4上皮样肿瘤细胞表达CK5/6，EnVision两步法

FLMC肿瘤细胞均表达vimentin，也表达上皮性标志物，ER、PR、HER-2通常阴性。需使用多种免疫组化标志物判断化生性乳腺癌的上皮分化，通常使用的标志物为高分子量角蛋白，特别是CK34βE12、CK5/6、CK14 及CK(AE1/AE3)；低分子量角蛋白通常阴性[4]。本组5例FLMC的免疫表型与文献报道相似，不同的是低分子量角蛋白Cam5.2在2例FLMC中呈阳性。建议在诊断时多选择几种角蛋白标志物，以提高阳性率。超过90%的化生性乳腺癌表达p63，p63阳性是判断肿瘤上皮源性的重要指标。联合使用p63及CD34能有效鉴别形态学相似的乳腺上皮源性肿瘤与间叶源性肿瘤。文献报道较多的FLMC表达肌源性标志物Calponin、SMA等[5]，本组也有类似结果，肌源性标志物常呈局灶的弱至中等阳性。根据免疫组化标记判断FLMC符合三阴型乳腺癌，但与普通的三阴型乳腺癌相比，FLMC组织学分级、肿瘤侵袭性、淋巴结转移、预后等均较好。

FLMC需与多种梭形细胞病变鉴别。(1)叶状肿瘤：部分叶状肿瘤与FLMC有非常相似的形态学改变，单纯形态学几乎无法明确区分两者。免疫组化可以有助于鉴别，角蛋白标志物和p63在叶状肿瘤中均呈阴性，在FLMC中呈阳性，而CD34和BCL-2的表达则与之相反。(2)假血管瘤样间质增生：好发于育龄女性和接受激素替代治疗的绝经后女性，其起源于乳腺非特化性间质，形态学表现为增生的肌纤维母细胞包绕原有腺体。与FLMC不同，假血管瘤样间质增生的细胞分布在小叶之间，不破坏乳腺小叶的结构。假血管瘤样间质增生不表达上皮性标志物。(3)肌上皮癌：乳腺肌上皮癌罕见，文献报道肌上皮癌可由纯梭形的肌上皮细胞组成的具有浸润性的肿瘤，有较高的核分裂活性，部分有显著的中央玻璃样变区域[6]。FLMC细胞形态温和，核分裂罕见。两者免疫表型相似，无鉴别意义。(4)梭形细胞软组织肿瘤：FLMC需与众多软组织肿瘤鉴别，当出现小灶性、有黏附性的上皮样细胞巢、导管原位癌时需考虑FLMC的可能。采用免疫组化染色检测角蛋白标志物有助于诊断。(5)纤维瘤病：乳腺纤维瘤病属于纤维母细胞和肌纤维母细胞增生性病变，具有浸润性和局部侵袭性，通常表现为质硬的肿块。纤维瘤病的梭形细胞表达SMA，3/4的病例表达β-catenin(核阳性)，然而β-catenin核阳性表达也可见于化生性癌。纤维瘤病与FLMC鉴别需识别上皮样细胞和细胞表达角蛋白及p63。(6)瘢痕组织：其有外伤病史，组织学改变为不规则排列在粗大胶原纤维，梭形细胞散在分布胶原纤维周围；而FLMC的胶原纤维束较细小。同时，瘢痕组织中的梭形细胞不表达CK5/6、p63等免疫组化标记。

FLMC生物学形态主要表现为局部侵袭性和复发，治疗方法以完整切除肿物为主。由于FLMC较少发生淋巴结转移，所以一般无需清扫腋窝淋巴结[7]，但也有文献报道FLMC发生肺转移[8]。

[1] Lakhani S R, Ellis I O, Sehnitt S J,etal. WHO classification of tumours of the breast[M]. 4th ed. Lyon: IARC Press, 2012:48-52.

[2] Wargotz E S, Deos P H, Norris H J. Metaplastic carcinomas of the breast.II.Spindle cell carcinoma[J]. Hum Pathol, 1989,20(8):732-740.

[3] Dwyer J B, Clark B Z. Low-grade fibromatosis-like spindle cell carcinoma of the breast[J]. Arch Pathol Lab Med, 2015,139(4):552-557.

[4] Rito M, Schmitt F, Pinto A E, André S. Fibromatosis-like metaplastic carcinoma of the breast has a claudin-low immunohistochemical phenotype[J]. Virchows Arch, 2014,465(2):185-191.

[5] Nonnis R, Paliogiannis P, Giangrande D,etal. Low-grade fibromatosis-like spindle cell metaplastic carcinoma of the breast: a case report and literature review[J]. Clin Breast Cancer, 2012,12(2):147-150.

[6] 张 帆，张 伟，许增祥，等. 乳腺肌上皮癌3例临床病理特征分析[J]. 临床与实验病理学杂志, 2016,32(1):34-37.

[7] Sneige N, Yaziji H, Mandavilli S R,etal. Low-grade(fibromatosis-like)spindle cell carcinoma of the breast[J]. Am J Surg Pathol, 2001,25(8):1009-1016.

[8] Kinkor Z, Svitakova I, Ryska A,etal. Metaplastic spindle-cell (fibromatosis-like) carcinoma of the breast-report of 4 cases[J]. Cesk Patol, 2002,38(4):164-168.

时间：2017-7-18 11:52 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170718.1152.019.html

广州金域医学检验中心有限公司组织病理科，广州 510330

李 晶，男，硕士，副主任医师。E-mail: sumslij@126.com

R 737.9

:B

1001-7399(2017)07-0788-02

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.07.019

接受日期：2017-05-23