软组织肿瘤分子病理进展

韩安家，石慧娟，李 辉

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软组织肿瘤分子病理进展

韩安家，石慧娟，李 辉

软组织肿瘤；分子病理学；细胞遗传学；靶向治疗

软组织肿瘤分布广、类型多、形态结构复杂多变，且不同类型的软组织肿瘤在组织形态上相互重叠；良性软组织肿瘤较常见，但恶性软组织肿瘤——肉瘤相对少见(约占恶性肿瘤的1%)。近十年由于免疫组化新抗体的不断出现和分子病理学的迅猛发展，国内外学者对一些软组织肿瘤有了新的认识，并相继报道一系列软组织肿瘤的新病种、新类型或亚型。本文简要介绍软组织肿瘤分子病理进展和展望，以提高临床和病理医师的认识水平。

1 软组织肿瘤的病理学类型

软组织肿瘤的病理学分类主要根据临床、肉眼观察、组织学形态、免疫表型和电镜等区分。近年分子病理学技术如比较基因组杂交、基因表达谱和二代测序的发展，不仅有助于认识软组织肿瘤的生物学本质，且对软组织肿瘤分类、预后评估和治疗方案也具有重要作用。WHO(2013)软组织肿瘤病理分类综合了肿瘤的临床特点、肉眼观察、组织学特征、免疫表型、细胞遗传学、分子病理学和预后等，并增加新的病种和类型(如假肌源性血管内皮瘤、梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤、含铁血黄素沉着性纤维脂肪瘤性肿瘤、肢端纤维黏液瘤、微囊/网状神经鞘瘤、混杂性神经鞘肿瘤、外胚间叶瘤、磷酸盐尿性间叶性肿瘤、未分类/未分化肉瘤等)， 修正个别肿瘤的命名和分类(如删除血管外皮瘤和恶性纤维组织细胞瘤)。将隆突性皮肤纤维肉瘤归属于纤维母细胞/肌纤维母细胞性肿瘤，血管平滑肌瘤归属于血管周细胞肿瘤[1]。软组织肿瘤根据生物学行为可分为良性、中间型(又称交界性或具有恶性潜能，少数具有复发或转移风险)和恶性。

2 软组织肿瘤分子病理诊断指标

随着分子病理学技术的广泛开展和应用，肿瘤细胞分子遗传学的检测也得到迅速发展，为软组织肿瘤的诊断、鉴别诊断、分子分型和预后判断等提供重要指标。在大多数软组织肿瘤中，存在克隆性或非随机性的细胞和分子遗传学异常，表现为染色体的数目和结构异常(68%～93%)，相应基因出现突变或扩增，染色体的易位及产生融合性基因等。软组织肉瘤的细胞遗传学特征可分为两大类：第一类肉瘤具有单纯的细胞遗传学，表现为相对正常的整套染色体和特征性染色体易位(如尤因肉瘤和滑膜肉瘤)或单基因突变(如胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)，其特征表现有助于肉瘤的诊断、鉴别诊断、分型和预后。 第二类肉瘤具有非整倍体和复杂的细胞遗传学特征，如多形性未分化肉瘤等。该类肿瘤常有p53和(或)Rb基因异常和端粒酶功能异常，这些分子病理改变仅提示肿瘤常为恶性，但对软组织肉瘤的诊断和分类并无重要应用价值。软组织肉瘤的分子病理改变主要有5种不同方式：(1)有融合性转录因子；(2)异常的激酶信号；(3)表观遗传学异常；(4)基因拷贝数异常；(5)基因高度不稳定性[2]。目前，临床病理较常用的软组织肿瘤分子诊断指标及其临床意义如下[2-3]。

2.1EWSR1基因断裂约85%的尤因肉瘤细胞遗传学具有t(11;22)(q24;q12)易位导致EWSR1-FLI1融合基因，该基因在尤因肉瘤发生中发挥重要的转录因子作用。尤因肉瘤还有其他的细胞遗传学异常，包括t(21;22)(q22;q12)易位导致EWSR1-ERG融合基因、t(7;22)(p22;q12)易位形成EWSR1-ETV1融合基因、t(17;22)(q21;q12)易位导致EWSR1-ETV4融合基因、t(2;22)(q35;q12)易位形成EWSR1-FEV融合基因、t(20;22)(q13;q12)易位形成 EWSR1-NFATc2融合基因、t(6;22)(p21;q12)易位形成EWSR1-POU5F1融合基因、t(4;22)(q31;q12)易位形成EWSR1-SMARCA5融合基因、亚微观inv(22)在t(1;22)(p36.1;q12)形成EWSR1-PATZ融合基因、t(2;22)(q31;q12)形成EWSR1-SP3融合基因。罕见t(16;21)(p11;q22)形成FUS-ERG融合基因，t(2;16)(q35;p11)形成FUS-FEV融合基因，t(4;19)(q35;q13)形成CIC-DUX4融合基因。因此，采用逆转录聚合酶链式反应(reverse transcription and polymerase chain reaction, RT-PCR)技术或荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)技术检测EWSR1基因断裂常有助于尤因肉瘤的诊断。尤因肉瘤患者的预后除与肿瘤临床分期、发生部位和肿瘤体积大小等有关，也与TP53状态、CDKN2A缺失、端粒酶表达、染色体1q的获得等有关，而EWSR1-ETS基因融合的类型与尤因肉瘤患者的预后关系较小[2,4-6]；但需注意的是EWSR1基因断裂也可出现于以下软组织肿瘤[4-5]。(1)软组织透明细胞肉瘤：细胞遗传学显示约90%的软组织透明细胞肉瘤有t(12;22)(q13;q12)易位导致EWSR1-ATF1融合基因，6%的肿瘤有t(2;22)(q32;q12)导致EWSR1-CREB1融合基因[7]。(2)血管瘤样纤维组织细胞瘤：该肿瘤的细胞遗传学异常超过90%表现为t(2;22)(q33;q12) 易位导致EWSR1-CREB1融合基因，少数呈t(12;16)(q13;p11)易位导致FUS-ATF1融合基因或t(12;22)(q13;q12)易位导致EWSR1-ATF1融合基因。目前，尚未有证据表明这些不同的融合基因与血管瘤样纤维组织细胞瘤的临床病理特征相关。(3)骨外黏液样软骨肉瘤：至少90%的肿瘤具有t(9;22)(q22;q12)易位导致EWSR1-NR4A3融合基因，该易位目前在其他肉瘤中尚未发现，可作为骨外黏液样软骨肉瘤的分子诊断标志。少数肿瘤有t(9;17)(q22;q11)易位导致EWSR1-TAF15融合基因。(4)促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤：该肿瘤特征性的细胞学遗传学异常是t(11;22)(p13;q12)易位，导致EWSR1-WT1融合基因。(5)软组织肌上皮瘤/肌上皮癌/混合瘤：EWSR1基因重排在腮腺以外肌上皮性肿瘤中较常见。有学者报道66例不同部位的肌上皮肿瘤中有45%的EWSR1基因重排，而t(6;22)(p21;q12)易位导致EWSR1-POU5F1融合基因或t(1;22)(q23;q12)易位导致EWSR1-PBX1融合基因约占16%。EWSR1-POU5F1融合基因多出现于青年的四肢深部软组织的肌上皮肿瘤，肿瘤由巢团状排列的上皮样瘤细胞构成，瘤细胞胞质透亮。具有EWSR1-PBX1融合基因的肌上皮肿瘤瘤细胞较温和，常有肿瘤间质硬化。少数肌上皮肿瘤有t(19;22)(q13;q12)易位导致EWSR1-ZNF444融合基因。缺乏EWSR1基因重排的肌上皮肿瘤往往为良性、肿瘤位置表浅和组织学常有导管分化。有文献报道有导管分化的良性肌上皮肿瘤(混合瘤)有PLAG1基因重排，提示软组织肌上皮肿瘤若具有真正腮腺样的形态特征，这些肿瘤与相应的腮腺肿瘤在细胞遗传学上有相关性。(6)黏液样脂肪肉瘤：该肿瘤特征性的细胞遗传学异常是t(12;16)(q13;p11)易位导致FUS-DDIT3(CHOP)融合基因，95%以上的黏液样脂肪肉瘤具有该融合基因。该融合基因是黏液样脂肪肉瘤的敏感性高和特异性分子标志物，而其他形态类似的肿瘤包括腹膜后具有黏液样高分化/去分化脂肪肉瘤和黏液性纤维肉瘤均缺乏该融合基因。目前，尚缺乏充足的证据支持黏液样脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤混合型存在。少数有t(12;22)(q13;q12)易位导致EWSR1-DDIT3融合基因。黏液样脂肪肉瘤患者的预后与肿瘤组织学分级、有无坏死、TP53状态和CDKN2A改变等有关。FUS-DDIT3融合基因的不同类型与肿瘤组织学分级和临床结局无明显关系[8]。(7)胃肠道恶性神经外胚层肿瘤：该肿瘤早期曾以“胃肠道透明细胞肉瘤”、“胃肠道透明细胞肉瘤样肿瘤”等命名，Stockman等[9]报道16例该肿瘤，认为其是一种具有神经外胚层分化特征、缺乏黑色素表型的独立肿瘤，并命名为“胃肠道恶性神经外胚层肿瘤”。大多数胃肠道恶性神经外胚层肿瘤具有EWSR1-ATF1或EWSR1-CREB1融合基因。

此外，EWSR1基因断裂也可出现于非软组织肿瘤，包括急性髓系白血病、粒细胞肉瘤和急性B淋巴母细胞性白血病。Cao等[10]报道1例母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤也有EWSR1基因断裂。最近有文献报道EWSR1基因断裂也常见于甲状腺乳头状癌和具有尤因肉瘤家族肿瘤元件的甲状腺癌[11]。

2.2FOXO1断裂基因其主要用于腺泡状横纹肌肉瘤的分型诊断。大多数腺泡状横纹肌肉瘤具有t(2;13)(q35;q14)易位，导致PAX3-FOXO1(FKHR)融合基因，少数病例具有t(1;13)(p36;q14)易位形成PAX7-FOXO1融合基因和t(2;2) (q35;q23)易位导致PAX7-NCOA1融合基因。这些融合基因产生的蛋白具有潜在的转录因子和癌基因作用，并常在肿瘤细胞中高表达。PAX3-FOXO1多通过转录机制上调，而PAX7-FOXO1主要由于融合基因的扩增而上调。此外，具有PAX3-FOXO1(FKHR)或PAX7-FOXO1的肿瘤常有MYCN、CDK4基因扩增。有数据显示具有PAX7-FOXO1的转移性腺泡状横纹肌肉瘤，比具有PAX3-FOXO1的肿瘤生物学行为好。融合基因阴性的腺泡状横纹肌肉瘤的预后类似于胚胎性横纹肌肉瘤。临床上常采用FISH法检测FOXO1基因断裂来辅助诊断腺泡状横纹肌肉瘤。部分腺泡状横纹肌肉瘤与胚胎性横纹肌肉瘤混合存在时，也可能存在FOXO1基因断裂。其他类型的横纹肌肉瘤如胚胎性横纹肌肉瘤、梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤、多形性横纹肌肉瘤缺乏PAX3-FOXO1或PAX7-FOXO1融合基因。

2.3SS18基因断裂95%以上的滑膜肉瘤细胞遗传学出现特征性t(X;18)(p11;q11)易位导致SS18(SYT 或SSXT)-SSX1或SS18-SSX2融合基因，少数病例出现t(X;18)(p11;q13)易位导致SS18-SSX4融合基因。大多数双相滑膜肉瘤具有SS18-SSX1融合基因，单相滑膜肉瘤具有SS18-SSX1或SS18-SSX2融合基因。因此，临床上采用FISH法检测SS18基因断裂阳性，对滑膜肉瘤的诊断具有重要价值。

2.4MDM2基因扩增非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤细胞遗传学常有环状或巨标识的染色体导致MDM2基因(12q15)扩增或过表达。去分化脂肪肉瘤的特性是出现多个异常的克隆，其中一个或多个克隆具有环状或巨标识染色体。比较基因组杂交或FISH技术显示非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤中常有12q13-21扩增，并伴其他区域的共扩增。与非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤则与之不同，去分化脂肪肉瘤还具有1p32和6q23的共扩增，后者包括JUN基因及其激酶ASK1，提示c-Jun通路参与非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤向去分化脂肪肉瘤的进展。此外，低级别中央型骨肉瘤也常有MDM2基因获得或扩增。FISH法检测MDM2基因扩增，对软组织非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤、低级别中央型骨肉瘤的诊断具有重要价值[12]。

2.5TFE3基因断裂细胞遗传学上腺泡状软组织肉瘤具有特征性der(17)t(X;17) (p11;q25)易位，导致ASPSCR1(又称ASPL)-TFE3融合基因。采用RT-PCR检测可显示两种不同的融合转录子，其区别在于有无存在TFE3额外的外显子，而FISH法检测更容易显示TFE3基因是否有重排。另外，其他肿瘤包括血管周上皮样细胞肿瘤、颗粒细胞瘤、实性上皮样血管内皮瘤(存在YAP1-TFE3融合基因)[13]和一些肾细胞癌也存在TFE3基因断裂。采用免疫组化法检测显示肿瘤细胞核中TFE3呈阳性。临床工作中若FISH法检测肿瘤细胞TFE3基因断裂阳性或免疫组化染色细胞核TFE3阳性，在诊断腺泡状软组织肉瘤时，需结合临床病史、病理组织学特征、免疫表型等综合判断排除上述肿瘤。

2.6ALK基因断裂炎性肌纤维母细胞肿瘤常有克隆性基因重排，包括t(1;2)(q25;p23)易位导致TPM3-ALK融合基因、t(2;19)(p23;q13)易位形成TPM4-ALK融合基因、t(2;17)(p23;q23)易位形成CLTC-ALK融合基因和t(2;2)(p23;q13)易位形成 RANBP2-ALK融合基因等。免疫组化显示50%～60%的炎性肌纤维母细胞肿瘤的胞质表达ALK蛋白；具有RANBP2-ALK融合基因的肿瘤，ALK免疫组化染色阳性信号位于瘤细胞核膜；具有CLTC-ALK融合基因的肿瘤，ALK阳性定位于肿瘤细胞胞质，呈颗粒状。免疫组化显示ALK阳性信号的分布不同与不同基因融合有关。另外，炎性肌纤维母细胞肿瘤的亚型——上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤多出现RANBP2-ALK融合基因，且该肿瘤的生物学行为具有较强的侵袭性。免疫组化染色显示ALK阳性信号位于瘤细胞核膜[14]。值得注意的是，ALK融合基因也可在间变性大细胞淋巴瘤、ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤和少数非小细胞肺癌(存在EML4-ALK、KIF5B-ALK、TFG-ALK融合基因)中表达。最近Jiang等[15]报道1例上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤也有EML4-ALK融合基因。目前，临床多采用免疫组化法检测ALK蛋白表达进行辅助诊断。对免疫组化染色不满意或有争议的病例以及非小细胞肺癌，可采用FISH法检测是否存在ALK基因断裂；若非小细胞肺癌存在ALK基因断裂，临床可采用ALK抑制剂克唑替尼治疗。近期有学者报道对ALK基因断裂阳性的上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤的患者，采用ALK抑制剂克唑替尼治疗取得积极疗效[16]。

2.7ETV6基因断裂婴儿纤维肉瘤与成人纤维肉瘤的临床特征、组织学形态和预后等均不相同。细胞遗传学上，大多数婴儿纤维肉瘤具有特征性t(12;15)(p13;q25)易位导致ETV6-NTRK3融合基因，并产生编码ETV6-NTRK3嵌合性酪氨酸激酶的融合转录因子。ETV6-NTRK3属于癌蛋白，可持续激活NTRK3酪氨酸激酶信号传导链，包括Ras-Erk和PI3K-Akt信号通路。成人纤维肉瘤缺乏ETV6-NTRK3融合基因。另外，髓系白血病、乳腺的分泌性癌和最近报道发生于皮肤和涎腺的乳腺型分泌性癌也常有t(12；15)(p13；q25)易位导致ETV6-NTRK3融合基因形成。由于上述肿瘤的组织学形态与婴儿纤维肉瘤不同，根据临床病史、病理组织学特征和FISH检测ETV6基因断裂阳性等有助于鉴别诊断。El Demellawy等[17]报道先天性中胚叶肾瘤大多有ETV6-NTRK3基因融合，该学者认为先天性中胚叶肾瘤应该不是肾瘤，而是软组织肿瘤，很可能是婴儿纤维肉瘤发生于肾脏。此外，有学者报道1例复发性婴儿纤维肉瘤出现新的融合基因——EML4-NTRK3[18]。

2.8FUS基因断裂低度恶性纤维黏液样肉瘤的细胞遗传学特征性改变是存在t(7;16)(q33;p11) 易位，导致FUS-CREB3L2融合基因形成，该易位常常是该肿瘤的唯一细胞遗传学变化，占76%～96%。4%～6%的肿瘤出现t(11;16)(p11;p11)易位导致FUS-CREB3L1融合基因；还有一些肿瘤出现环状染色体。此外，硬化性上皮样纤维肉瘤也可出现t(7;16)(q33;p11)易位，导致FUS-CREB3L2融合基因。提示低度恶性纤维黏液样肉瘤与硬化性上皮样纤维肉瘤可能属于一个肿瘤谱的两个不同形态学阶段。血管瘤样纤维组织细胞瘤部分病例可呈t(12;16)(q13;p11)易位，导致FUS-ATF1融合基因。黏液样脂肪肉瘤的特征性细胞遗传学异常是t(12;16)(q13;p11)易位，导致FUS-DDIT3 (CHOP) 融合基因。因此，临床病理诊断低度恶性纤维黏液样肉瘤，采用FISH法检测FUS基因断裂阳性需注意与上述肿瘤鉴别。

2.9USP6基因断裂结节性筋膜炎被认为是自限性疾病，最近文献报道结节性筋膜炎具有t(22;17)(q13;p13)易位导致MYH9-USP6融合基因，提示该病变可能具有克隆性肿瘤性质或称为“临时性肿瘤”(transient neoplasia)。MYH9编码非肌性肌蛋白重链9参与细胞形状维持、细胞迁移、黏附、分化和发育等生物学行为。USP6是一个去泛素化蛋白酶，参与细胞运输、蛋白降解、信号通路和炎症。MYH9-USP6融合可引起活性MYH9启动子驱动的USP6整个编码序列，以经典的启动子交换机制的转录水平上调[19]。Guo等[20]报道有个别结节性筋膜炎切除不完整可出现复发，甚至有多次复发病程达10余年最终发生转移的报道，该例结节性筋膜炎具有PPP6R3-USP6扩增。Lu等[21]总结272例结节性筋膜炎，其中1例复发。此外，USP6融合基因也发生动脉瘤样骨囊肿，该病变组织学特征类似于结节性筋膜炎，也属于自限性疾病。

2.10SMARCB1纯合子缺失SMARCB1位于22q11.2，大多数肿瘤中该基因突变或缺失，其编码蛋白SMARCB1又称INI1或BAF47表达缺失。免疫组化染色显示INI1表达缺失于横纹肌样瘤(100%)、中枢神经系统非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤(100%)、肾髓质癌(100%)、上皮样肉瘤(95%)、上皮样恶性外周神经鞘膜瘤(50%)、骨外黏液样软骨肉瘤(20%)、肌上皮癌(10%～40%)、少数神经鞘瘤病。最近Jo等[22]报道INI1缺失可见于上皮样神经鞘瘤(42%，24/57)。虽然神经鞘瘤罕见恶变为恶性外周神经鞘膜瘤，但这些上皮样神经鞘瘤细胞常有非典型性，这些肿瘤的组织学形态可能与低级别上皮样恶性外周神经鞘膜瘤有一定连续性。

2.11c-Kit基因突变约80%的散发性GIST可查见c-Kit基因突变，该突变导致c-Kit依赖的信号通路持续激活。67%的c-Kit突变发生在外显子11，突变的类型和位置也有差异，可表现为框内缺失(常累及密码子557和558)到错义突变(W557、V559、V560)和串联重复序列(累及外显子11的3′部位，肿瘤多位于胃，且预后较好)。复杂的突变可有以上所有的突变类型。GIST具有外显子11缺失突变，与错义突变的患者相比，其预后差。10%的c-Kit突变发生在外显子9且GIST常位于肠道，该突变造成AY502-503氨基酸的串联重复。c-Kit外显子13和17的突变较少，常导致K642E和N822K。大多数c-Kit基因出现外显子11的突变对甲磺酸伊马替尼(格列卫)敏感，该药广泛应用于转移性和未能行手术切除的GIST，其是针对KIT/PDGFRA/ABL的酪氨酸激酶抑制剂；多表现为AY502-503串联重复的外显子9突变对常规剂量格列卫不敏感，需高剂量的格列卫或选择其他抑制剂如舒尼替尼(sunitinib)和尼罗替尼(nilotinib)进行治疗。c-Kit外显子13突变对格列卫抵抗，但对sunitinib敏感。c-Kit外显子17的突变对格列卫和sunitinib抵抗，但对瑞戈非尼(regorafenib)有反应。大多数c-Kit突变是杂合子突变，少数是纯合子突变；纯合子突变的GIST与杂合子突变的GIST相比，其生物学行为更具侵袭性[23]。

部分发生于胃特别是肿瘤细胞具有上皮样形态的GIST有PDGFRA突变，多数表现为外显子18的D842V，且该突变对格列卫抵抗，同时对大多数酪氨酸激酶抑制剂抵抗。少数出现PDGFRA外显子12的缺失和外显子14的错义突变。不同的酪氨酸激酶抑制剂 (sorafenib、dasatinib、nilotinib、crenolanib、ponatinib)对不同的 KIT/PDGFRA突变有效。极少数GIST不含有c-Kit或PDGFRA突变，但有琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase, SDH)基因突变。部分有SDH基因突变的GIST与NF1相关，部分属于Carney-Stratakis综合征，该综合征与SDH基因的亚单位A、B、C和D的生殖系突变有关。SDH基因任何亚单位的基因突变均可导致SDHB蛋白的表达缺失。因此，临床可采用免疫组化法检测SDHB蛋白的表达，是否在不具有c-Kit或PDGFRA突变的GIST中缺乏，以协助判断SDH基因突变型的GIST。SDH缺失型GIST预后难以预测，有些低核分裂指数的GIST可发生肝转移，而有高核分裂指数的GIST不转移[24]。

因此，临床有必要对所有病理诊断的GIST进行分子病理学检测，明确该肿瘤存在何种类型的c-Kit或PDGFRA突变，以更好为临床选择合适的靶向治疗药物和剂量提供重要依据。

2.12HMGA2基因断裂脂肪瘤常有t(3;12)(q27;q15)易位形成HMGA2-LPP融合基因。此外，HMGA2也可与其他基因如2q27.3的CXCR7、5q33.3的EBF1、9p22.3的NFIB和13q13.3的LHFP等融合。临床可采用FISH法检测有无HMGA2基因断裂协助诊断脂肪瘤。

本文仅列举部分软组织肿瘤目前常见的细胞遗传学改变和分子遗传学异常，有些分子病理指标检测是为病理诊断或分型提供依据，有些检测是为临床提供靶向治疗提供依据。日常工作中病理医师需结合临床病史、病理组织学形态、免疫表型和分子检测指标等综合分析，才能做出准确的病理诊断和分型，以更好指导临床治疗相应肿瘤。

3 软组织肿瘤分子病理展望

随着精准医学特别是分子病理学的发展，有助于软组织肿瘤的分类、分型并发现软组织肿瘤的新类型，更重要的是为部分软组织肿瘤的靶向治疗提供有价值的依据。软组织肿瘤分子病理的展望主要有以下几点。

3.1软组织肿瘤的分类一些软组织肿瘤如脂肪肉瘤主要包括非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤、黏液样脂肪肉瘤/圆形细胞脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤三大类。这些分类的依据是基于不同大类的脂肪肉瘤其细胞遗传学改变不同。如非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤主要有MDM2和CDK4基因扩增；黏液样脂肪肉瘤/圆形细胞脂肪肉瘤主要有t(12;16)(q13;p11)易位导致FUS-DDIT3(CHOP)融合基因和t(12;22)(q13;q12)易位导致EWSR1-DDIT3融合基因。多形性脂肪肉瘤具有复杂的基因改变，涉及多个染色体获得或缺失。此外，含铁血黄素沉着性纤维脂肪瘤样肿瘤和黏液炎性纤维母细胞肉瘤均具有细胞遗传学异常，如t(1;10)(p22-31;q24-25)易位导致TGFBR3-MGEA5融合基因、3p染色体部分缺失和3p11-12中VGLL3基因的扩增和过表达，且部分肿瘤兼具两者的病理组织学特征。个别学者报道软组织多形性血管扩张性肿瘤的细胞遗传学也有t(1;10)(p31;q25)、t(1;3)(p31;q12)易位，故三者可能代表同一肿瘤的不同阶段的组织形态学特征[25-26]。

3.2软组织肿瘤亚型的精确诊断部分软组织肿瘤包括一些亚型，如腺泡状横纹肌肉瘤具有特征性t(2;13)(q35;q14)易位，导致PAX3-FOXO1(FKHR)融合基因，少数病例具有t(1;13)(p36;q14)易位形成PAX7-FOXO1融合基因。其他类型的横纹肌肉瘤则缺乏该细胞遗传学特征。上皮样血管内皮瘤具有特征性t(1;3)(p36;q23-25)易位导致WWTR1-CAMTA1融合基因[27]；有些病例呈TFE3 -CAMTA1融合[28]。此外，实性型上皮样血管内皮瘤可出现YAP1-TFE3融合基因，免疫组化染色显示TFE3细胞核阳性[13]。假肌源性血管内皮瘤/上皮样肉瘤样血管内皮瘤的细胞遗传学可出现t(7;19)(q22;q13)易位。上皮样血管瘤的分子遗传学显示FOS与不同基因融合[29]；不典型上皮样血管瘤可出现ZFP36-FOSB融合基因[30]。

3.3新的软组织肿瘤类型最近文献报道一些新的软组织肿瘤类型，如具有BCOR内含子串联重复和YWHAE-NUTM2B融合基因的婴儿未分化圆形细胞肉瘤，这些肿瘤的组织学形态特征与肾脏透明细胞肉瘤和婴儿原始黏液样间叶性肿瘤相似，且肾脏透明细胞肉瘤和婴儿原始黏液样间叶性肿瘤的分子遗传学多数具有特征性BCOR内含子串联重复和YWHAE-NUTM2B/E融合基因[31]。故有学者认为具有BCOR内含子串联重复和YWHAE-NUTM2B融合基因的婴儿未分化圆形细胞肉瘤，可能是肾脏透明细胞肉瘤发生在软组织部位[32]。最近文献报道具有CIC-DUX4融合基因的圆形细胞肉瘤，其细胞遗传学出现t(4;19)易位。Smith等[33]报道采用ETV1、ETV4和ETV5 RNA原位杂交检测，可有助于该肿瘤的诊断。另外，免疫组化染色显示肿瘤细胞中DUX4呈弥漫阳性[34]。Yamada等[35]报道一些未分化的小圆形细胞肉瘤具有CIC-DUX4 和BCOR-CCNB3融合基因。Kao等[36]报道1 例具有SS18L1-SSX1融合基因的滑膜肉瘤出现BCOR上调。具有BCOR-CCNB3融合基因的软组织肉瘤形态学有圆形细胞和梭形细胞，类似于低分化的滑膜肉瘤[37]。双表型的鼻窦肉瘤主要发生于鼻腔、鼻窦，肿瘤由一致的梭形瘤细胞组成，束状分布，浸润性生长，表面上皮明显增生，可有灶性横纹肌分化。肿瘤组织有神经和肌源性分化特征的低级别肉瘤，可有灶性横纹肌分化。免疫组化染色显示瘤细胞表达S-100蛋白和SMA，可灶性表达desmin、EMA和CD34。分子遗传学检测大多数肿瘤具有PAX3-MAML3融合基因，少数具有PAX3-FOXO1、PAX3-NCOA1融合基因等[38]。相信随着分子病理的发展，以分子遗传学为特征的软组织肿瘤病理新类型或亚型会不断出现。

3.4软组织肿瘤的靶向治疗与预后最有代表性的软组织肿瘤靶向治疗是GIST，因其具有特征性c-Kit/PDGFRA突变，临床采用针对酪氨酸激酶抑制剂如格列卫等进行治疗，效果显著。有学者报道p55 PIK-PI3K诱导KIT过表达的GIST对格列卫有抵抗[39]。Liu等[16]报道个别上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤具有RANBP2-ALK融合基因，应用ALK抑制剂克唑替尼治疗取得了积极疗效。另外，具有不同分子遗传学特征的同一肿瘤的治疗、进展和预后等也不相同。GIST中不同c-Kit或PDGFRA突变，对不同的酪氨酸激酶抑制剂的疗效反应等均不相同。ALK基因和不同基因融合的炎性肌纤维母细胞肿瘤，其预后也不完全一致。最近有学者报道运用原肌球蛋白相关的激酶抑制剂LOXO-101成功治疗1例难治性原肌球蛋白相关激酶持续激活，且有NTRK3-ETV6融合基因的婴儿纤维肉瘤[40]。

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中山大学附属第一医院病理科，广州 510080

韩安家，男，教授，主任医师。E-mail： hananjia@mail.sysu.edu.cn

R 738.6

:B

1001-7399(2017)07-0709-06

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.07.001

接受日期：2017-06-21