三阳性乳腺癌271例临床病理特征与生存分析

管小青，顾书成，吴 骥，江小玲，侍孝红，袁 牧，陆柏林，邱 兴，袁 振，郑向欣

(1.徐州医科大学附属宿迁医院甲乳外科，江苏 宿迁 223800；2.徐州医科大学附属宿迁医院病理科，江苏 宿迁 223800；3.宿迁市人事和劳动保障局医疗保险处，江苏 宿迁 223800)

我国女性乳腺癌的发病率现在已经上升为女性恶性肿瘤的第1位，其死亡率也迅速上升[1-2]。如今乳腺癌的诊治已经进入分子分型时代，采用个体化治疗，并优化治疗方案，对于提高乳腺癌的疗效具有显著的临床意义[3-4]。所谓三阳性乳腺癌(triple-positive breast cancer，TPBC)是雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和人类表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)均为阳性的乳腺癌，虽然在乳腺癌中所占的比例较小，但是此类患者预后较差。宿迁地区自2010年1月至2017年1月共收治TPBC患者271例，现就其临床病理特征及预后分析报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2010年1月至2017年1月宿迁市三县二区二级以上医院新发乳腺癌的病例，信息从市、县、区医疗保险处和新农村合作医疗办公室获得，由笔者收集、登记、随访并分析。7 a间新发TPBC患者共271例，均为女性患者。年龄29～71岁，中位年龄47.1岁。271例TPBC患者中，浸润性导管癌219例，浸润性小叶癌33例，硬癌5例，炎性乳腺癌6例，黏液腺癌5例，化生性癌3例。同期从Luminal B Ⅰ型(即所谓HER-2阴性的Luminal B型)1 722例患者中随机抽取283例，与之进行临床病理特征和生存状况等方面的比较。

1.2 病理诊断 采用免疫组化法检查病理，其中以ER、PR、HER-2和Ki-67为判定乳腺癌分子分型的依据，再根据乳腺癌的病理分级、病理分析和患者情况，选择个体化治疗方案[5]。ER和PR检测判定方法是指阳性染色细胞在10%～20%以上；HER-2染色0或(+)则判定为阴性，而(+++)则判定为阳性，对于(++)则需要采用荧光原位杂交法(fluorescence in situ hybridization，FISH)进行验证，FISH方法判定为阳性者则证实HER-2为阳性，反之则判定为阴性[6-7]。

1.3 随访方法 271例均获得随访，随访方法是采用来院复查、电话、患者教育活动和信件相结合的方式，进行随访。将患者接受治疗起(包括新辅助化疗、新辅助内分泌治疗、手术治疗以及术后辅助治疗)，作为随访起始时间。随访内容包括治疗后有无复发转移，复发是手术局部还是区域淋巴结肿大，并经细针穿剌(fine needle aspiration，FNA)证实有肿瘤细胞时定义为局部复发；经影像学或病理证实有肺、骨、肝和脑等脏器有转移者谓之远处复发。当证实发生复发时止，即为无病生存期。随访还包括总生存时间。随访截止时间为2017年1月1日。

2 结果

2.1 TPBC的临床病理特征 TPBC具有生物学行为差、肿块较大、病理分级多为Ⅲ级、常有脉管或神经浸润、腋窝淋巴结转移、高增殖指数和高肿瘤负荷等临床病理特征。而Luminal B Ⅰ型的临床病理特征则相对较TPBC的病理特征要好。见表1。

2.2 复发与远处转移情况 在远处转移方面，本组271例TPBC患者2 a内远处转移89例(32.84%)，而随机选取的Luminal B Ⅰ型患者283例2 a内远处转移有32例(11.31%)，比较差异有统计学意义(P<0.05)；TPBC患者5 a内远处转移137例(50.55%)，而Luminal B Ⅰ型患者为52例(18.37%)，比较差异有统计学意义(P<0.05)。在局部复发方面，TPBC患者2 a内复发6例(2.21%)，而随机选取的Luminal B Ⅰ型患者中有7例局部复发(2.47%)，比较差异无计学意义(P>0.05)；TPBC患者5 a内局部复发16例(5.90%)，而Luminal B Ⅰ型患者为15例(5.30%)，比较差异无计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 2种患者的临床病理特征比较 n(%)

表2 2种患者的复发与远处转移情况比较 n(%)

2.3 生存状况 无病生存率和总生存率方面的比较：TPBC患者和Luminal B Ⅰ型患者的1 a无病生存率和总生存率均为100.00%，2 a无病生存率分别为64.94 %(176/271)、86.22%(244/283)，2 a总生存率分别为85.24 %(231/271)、95.76 %(271/283)，3 a无病生存率分别为54.98 %(149/271)、81.98%(232/283)，3 a总生存率分别为69.74%(189/271)、80.92%(229/283)，5 a无病生存率分别为43.54%(118/271)、76.33%(216/283)，5 a总生存率分别为47.23%(128/271)、67.49%(191/283)，比较差异均有统计学意义(χ2=34.169，P<0.001；χ2=18.013，P<0.001；χ2=346.982，P<0.001；χ2=9.337，P=0.002；χ2=62.142，P<0.001；χ2=22.261，P<0.001)。见图1、2。

图1 2种患者无病生存曲线图

3 讨论

TPBC是一种特殊类型的乳腺癌，在乳腺癌的分子分型中，其被划归到Luminal B型，Luminal B型中又分Ⅰ型和Ⅱ型，这所谓的Ⅱ型就是我们所说的TPBC[8-9]。在HER-2阳性的乳腺癌患者中，大约有50%是TPBC，在激素受体阳性的乳腺癌中大约有10%是TPBC[10-11]。

图2 2种患者总生存曲线图

TPBC目前的主要研究集中在ER和HER-2的关系上，因为ER和HER-2之间存在着交互信号转导通路，从而产生治疗矛盾现象，影响了内分泌治疗和靶向治疗的效果，使抗靶向治疗和内分泌治疗的临床获益率下降[12]。

ER阳性程度严重影响着抗HER-2治疗的疗效。但是，有研究发现，对于早期乳腺癌通过阻断HER-2和HR通路治疗，而且在不加化疗的条件下，抗HER-2治疗，并联合芳香化酶抑制剂和促性腺激素释放激素类似物对于ER阳性患者进行新辅助内分泌治疗，24周治疗后的病理完全缓解率更高，这主要是应用于ER阳性患者；而有关对晚期TPBC的研究显示，总缓解率和临床获益率在联合应用芳香化酶抑制剂和曲妥珠单抗治疗后均得到明显提高，这也是在不应用化疗的基础上得到的结果，但是总生存没有显示获益。应用芳香化酶抑制剂和曲妥珠单抗作为一线解救或新辅助治疗，显示了内分泌和联合抗HER-2治疗更加有益[13-14]。

TPBC与HER-2阴性的Luminal B Ⅰ型的临床病理特征有很大差别，前者肿瘤组织较大，肿瘤负荷大，脉管系统或神经浸润明显，腋窝淋巴结转移较多，复发转移较早，预后差；如果由于经济负担过重，不能应用抗HER-2靶向药物的及时应用，有时TPBC甚至比三阴性乳腺癌效果更差。而Luminal B Ⅰ型乳腺癌的临床病理特性要比TPBC的侵袭性低，病理分级可以是Ⅱ级左右，脉管浸润要比TPBC发生的迟一些，经过化疗后，内分泌治疗效果要佳，不存在ER和HER-2通路交叉现象，避免了治疗矛盾问题。本组271例TPBC患者的临床特征表现在年龄上，多为35岁以下的年青患者、淋巴结转移较多、肿瘤直径要大、TNM分期偏晚和对新辅助治疗获益率稍偏低；在病理分析方面TPBC，病理学分级多数为Ⅲ级、脉管和神经侵犯较多以及Ki-67呈高表达。

对于ER、PR的阈值的判定，病理学尚有不少争议。目前大多数指南把ER/PR≥1%的肿瘤细胞的细胞核阳性者即判断为ER/PR为阳性[15]。但是，许多研究证实，ER免疫组化阳性细胞在1%～10%从分子水平上来说可能定义为阴性更为准确[5,16]。而对于PR为1%～19%国内外则认定为低表达[5,16-18]。Ki-67也预测的重要指标，Ki-67高增殖指数与高复发风险有关，患者生存率较差[19]，而且对预测患者的化疗反应有一定的价值[20]。2013年的共识中，大多数专家认可20%为Ki-67增殖指数临界值[21]。有人认为Ki-67>50%，其增殖活力极强，复发转移发生较早，而且发生内脏转移等远处转移为多，预后极差。本组资料证实，凡患者ER、PR低表达，Ki-67高表达复发转移均较早，2和5 a无病生存率、总生存率均较低。我们认为PR<20%、ER<10%均应视为激素受体为低表达，这类患者应用内分泌治疗获益非常有限；Ki-67>20%即为高表达，这类患者预后较差。

总之，TPBC是乳腺癌的一种特殊亚型，其预后较差。如何提高该类乳腺癌的疗效，降低复发转移率，还需要进一步研究。尤其是对TPBC的免疫组化再检测，把ER、PR和Ki-67进行标准量化，为选择更有效的个体化治疗方案寻找理论根据。

[1] 吴菲，林国桢，张晋昕.我国恶性肿瘤发病现状及趋势[J].中国肿瘤，2012，21(2)：81-85.

[2] KOLBERG HC，LUFTNER D，LUX MP，et al.Breast cancer：2012-new aspects[J].Geburtshilfe Frauenheilkd，2012，72(7)：602-615.

[3] 孙艳霞. 57例三阴性乳腺癌的临床病理特征分析[J].肿瘤基础与临床，2014,27(6)：512-513.

[4] TAN QX，QIN QH，YANG WP，et al. Prognostic value of Ki67 expression in HR-negative breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy[J].Int J Clin Exp Pathol，2014，7(10)：6862-6870.

[5] COATES AS, WINER EP, GOLDHIRSCH A,et al.Tailoring therapies--improving the management of early breast cancer: St gallen international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2015[J]. Ann Oncol,2015,26(8):1533-1546.

[6] RAKHA EA，PINDER SE，BARTIETT JM，et al.Updated UK Recommendations for HER-2 assessment in breast cancer[J].J CIin Pathol，2015，68(2)：93-99.

[7] 《乳腺癌HER2检测指南(2014版)》编写组.乳腺癌HER2检测指南(2014版)[J].中华病理学杂志，2014，43(4)：262-267.

[8] 吴一龙，秦叔逵，马军.中国临床肿瘤学进展2016[M].北京：人民卫生出版社，2016.

[9] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015年版)[J].中国癌症杂志，2015，25(9)：692-754.

[10]KONECNY G, PAULETTI G, PEGRAM M,et al.Quantitative association between HER-2/neu and steroid hormone receptors in hormone receptor-positive primary breast cancer[J].J Natl Cancer Inst,2003,95(2):142-153.

[11]DOWSETT M, ALLRED C, KNOX J, et al.Relationship between quantitative estrogen and progesterone receptor expression and human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) status with recurrence in the arimidex, tamoxifen, alone or in combination trial[J]. J Clin Oncol,2008,26(7):1059-1065.

[12]SCHOTT AF. Adjuvant trastuzumab benefit in patients diagnosed with triple-positive breast cancer[J]. JAMA Oncol,2016,2(8):1047-1048.

[13]SCHETTINI F, BUONO G, CARDALESI C,et al. Hormone receptor/human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: Where we are now and where we are going[J].Cancer Treat Rev,2016,46:20-26.

[14]Loi S, Dafni U, Karlis D,et al.Effects of estrogen receptor and human epidermal growth factor receptor-2 levels on the efficacy of trastuzumab: A secondary analysis of the HERA trial[J]. JAMA Oncol,2016,2(8):1040-1047.

[15] 《乳腺癌雌、孕激素受体免疫组织化学检测指南》编写组. 乳腺癌雌、孕激素受体免疫组织化学检测指南(2015年版)[J]. 中华病理学杂志，2015,44(4):237-239.

[16]LI AQ, ZHOU SL, LI M,et al.Clinicopathologic characteristics of oestrogen receptor-positive/progesterone receptor-Negative/Her2-negative breast cancer according to a novel definition of negative progesterone receptor status: A large population-based study from China[J]. PLoS One,2015,10(5):e0125067.

[17]PRAT A, CHEANG MC, MARTN M,et al . Prognostic significance of progesterone receptor-positive tumor cells within immunohistochemically defined luminal A breast cancer[J].J Clin Oncol, 2013,31(2):203-209.

[18]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版)[J] .中国癌症杂志，2015，25(9)： 692-754.

[19]DE AZAMBUJA E, CARDOSO F, DE CASTRO G JR,et al.Ki-67 as prognostic marker in early breast cancer: a meta-analysis of published studies involving 12,155 patients[J]. Br J Cancer,2007,96(10):1504-1513.

[20]CRISCITIELLO C, DISALVATORE D, DE LAURENTIIS M,et al. High Ki-67 score is indicative of a greater benefit from adjuvant chemotherapy when added to endocrine therapy in luminal B HER2 negative and node-positive breast cancer[J].Breast,2014,23(1):69-75.

[21]GOLDHIRSCH A, WINER EP, COATES AS,et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013[J].Ann Oncol,2013,24(9):2206-2223.