长效支气管舒张剂在慢性阻塞性肺疾病稳定期治疗中的应用进展

王宏俊 综述 谭焰 审校

长效支气管舒张剂在慢性阻塞性肺疾病稳定期治疗中的应用进展

王宏俊 综述 谭焰 审校

近几年来，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, 慢阻肺)因其在世界各国均有较高的发病率和死亡率，所以受到越来越多的关注和重视[1]。慢阻肺的发病机制目前尚不完全明确，它的特征是存在持续的气流受限，并随着疾病的进展，呈进行性加重，部分存在可逆性，同时可存在气道高反应性。目前对于慢阻肺暂且无根治方法，但可以通过氧疗、药物、康复锻炼等综合治疗，以达到延缓病情的发展，改善生活质量，减轻痛苦。作为呼吸内科常见病，国内外指南、共识均推荐不同临床时期采用相应的治疗方法。

在疾病的治疗中，由于慢阻肺稳定期症状较轻，相对趋于稳定，所以我们多以急性加重期的慢阻肺为治疗重点，故慢阻肺稳定期的干预和治疗在临床没有引起足够的关注。但是各项研究以和临床试验均表明，对于慢阻肺稳定期患者，虽然咳嗽、气喘等临床症状稳定或者轻微，但并不能阻止气道受限、肺功能下降等进行性发展。同时，患者常常因基础肺功能较差，对空气污染、吸烟、天气的变化也较敏感，耐受性不佳，极易发生急性加重[2]。因此，对于慢阻肺稳定期的治疗非常重要。

在目前所有的指南和建议中，支气管舒张剂是慢阻肺疾病发展各个阶段的治疗支柱[3-5]。近年来，慢阻肺稳定期的治疗逐步得到关注和推荐，尤其是长效支气管舒张剂在慢阻肺稳定期中所发挥的作用。然而有相关调查显示，在国内多家三级医院门诊稳定期的慢阻肺患者治疗中，呼吸内科医生所使用的处方β2-受体激动剂占比最高，抗胆碱能药物、甲基黄嘌呤类药物位居其次。且均以短效剂型为主，长效剂型使用率偏低，如噻托溴铵吸入剂仅为3.2%。同时在基层社区临床医师诊疗方案中，更倾向使用口服剂型，比如口服茶碱类药物治疗达到97.2%，口服短效β2受体激动剂使用率为33.0%，吸入剂型相对口服剂型应用较少，使用率仅0%至17.6%，且在健康教育方面存在明显的不足，患者依从性较差，不能长期坚持、规律的使用药物治疗。本文就常用的长效支气管舒张剂的分类、剂型及其在慢阻肺稳定期治疗中作用机制、联合及单药使用对于及应用进展等进行综述。

一、长效支气管舒张剂的分类

1. 长效β2-受体激动剂 (LABA)

激活细胞膜上腺苷酸环化酶是β2-受体激动剂的主要作用机制，此酶可催化细胞内的环腺苷酸(cAMP)合成，从而使游离的Ca2+减少，达到支气管平滑肌的舒张作用。同时，cAMP水平的提高在稳定平滑肌膜电位中起作用。β2受体激动剂在一定程度上抑制组胺、慢反应物质等过敏介质的释放，进而减轻了支气管痉挛和呼吸道黏膜充血、水肿。沙美特罗和福莫特罗是长效β2受体激动剂的代表药物，两者均可与平滑肌细胞上的β2肾上腺能受体相结合，单一吸入剂量即可表现出大于12 h的支气管扩张效果，且对夜间的症状控制较好，可作为临床维持治疗的药物[6]。茚达特罗是一种新型的、长效的β2受体激动剂，可为慢阻肺患者提供24 h的治疗作用，因此允许每日一次给药[7]。且最近的一项Meta分析表明：吸入LABA不增加慢阻肺患者心血管事件风险[8]。

2.长效抗胆碱能药物 (LAMA)

对于慢阻肺患者，气道和肺组织中的M受体的数量和功能存在异常，抗胆碱能药物可与乙酰胆碱或M受体激动剂竞争M受体上作用靶点，进而发挥竞争性拮抗作用[9]。除了可扩张支气管，还在抑制气道黏液的过多分泌上起到作用，从而使气流受限得到一定的缓解[10]。在一项为期一年的慢阻肺的随机对照试验中，我们可以总结出：使用长效抗胆碱能吸入剂噻托溴铵在抗炎、支气管扩张作用中，与短效抗胆碱能药物异丙托溴铵相比较，具有显著优势，同时表现在提高FEV1、FVC等改善肺功能方面[11]。

3. 长效茶碱类药物

茶碱类药物可以在细胞中分解环核苷酸，发挥非选择性磷酸二酯酶抑制作用，提升细胞间的cAMP 和cGMP 浓度，使得游离的钙离子减少，达到舒张支气管平滑肌的作用；除此以外，茶碱类药物可干预气道平滑肌钙内流、抑制炎性介质的释放、内源性儿茶酚胺释放以及阻止前炎症转录因子NF-κβ进入细胞核，从而进一步舒张支气管、降低气道阻力[12]。常用长效剂型代表药物有茶碱类缓释剂(舒弗美)，每日两次，每次100mg口服治疗。但是以欧美国家为主导的GOLD(慢阻肺诊断、处理和预防全球策略)仍推荐长效β2受体激动剂和长效抗胆碱能药物作为首选，茶碱类药物作为后备用药。

4. 联合制剂

吸入激素(ICS)/LABA及LABA/LAMA的两药相组合是目前临床常见的治疗慢阻肺的联合制剂。LABA/LAMA在分子机制上具有协同作用，LABA通过激动β2受体可以协同降低胆碱能神经释放乙酰胆碱的水平，从而增大舒张支气管作用的强度[13-14]。因此LABA/LAMA固定剂量组合，在改善肺功能、短暂呼吸困难指数(TDI)、圣乔治呼吸问卷(SGRQ)等方面成为新的研究热点[15]，这些不断发展的治疗方法将为慢阻肺的管理提供新的机遇和挑战。此外，由福莫特罗、噻托溴铵、环索奈德三药组合的复方制剂在印度已经上市，此类药物的出现也引起了人们对三类不同机制药物复方制剂临床应用的利弊思索[16-17]。

二、长效支气管舒张剂在慢阻肺稳定期中的治疗作用

2016 GOLD中明确指出“长效支气管扩张剂己被推荐为治疗稳定期首选的药物选择”，“规律使用长效支气管扩张剂进行治疗比使用短效支气管扩张剂更为有效和方便”[3]，综合表明：长效支气管舒张剂可舒张支气管平滑肌，同时可增加气道口径，增加气体流量，缓解气促、喘息和活动耐量受限，从而提高患者的生活质量，是改善慢阻肺患者气喘症状的基本药物。其作用机制包括如下几个方面：

1. 改善肺功能

临床判断患者气流受限主要依据肺功能检查，如第一秒钟用力呼气容积(FEV1)与呼吸道症状严重程度、运动耐量和疾病病死率等呈负相关[18-20]。据相关文献报道FEV1改善量>100 mL与呼吸困难症状缓解和急性加重次数减少等临床结局相关[21]。

单用LABA及ICS/LABA在慢阻肺的治疗中发挥了主要作用，具有改善气流受限、缓解喘息的疗效。在一项为期3年双盲、安慰剂对照，国际多中心研究(TORCH)中，共纳入6112例慢阻肺患者，入组患者吸入LABA和糖皮质激素治疗，分为ICS/LABA联合用药组、ICS及LABA单药组、安慰剂组，试验结果得出：ICS/LABA联合用药组FEV1比安慰剂组、沙美特罗组、氟替卡松组分别高92 mL、50 mL和44 mL(均P<0.001)。此表明ICS/LABA在FEV1改善量有着较为突出的表现。

在短期(4-12周)和长期(6-12个月)的研究中，噻托溴铵可显著提升FEV1峰值(210-265 mL)和谷值(120-184 mL)[22-24]。Anzueto等[25]回顾研究中发现噻托溴铵可显著减慢慢阻肺患者FEV1进行性下降速率，以此作为基础，在一项为期4年的大规模随机双盲安慰剂对照研究中，进一步探讨噻托溴铵对慢阻肺稳定期患者FEV1下降速率的影响，尽管结论尚不能证明噻托溴铵可延缓FEV1下降速率，但亚组结果分析显示，对于GOLDⅡ级患者，噻托溴铵的使用可显著改善患者FEV1年下降率，从而提示了慢阻肺患者若能在早期接受噻托溴铵治疗，可能获得更有价值的临床收益。

相关研究表明，噻托溴铵与福莫特罗联合应用在提高患者FEVl、FEV1%方面比单独应用噻托溴铵有着显著差异，同时联合用药可显著改善患者呼吸困难症状以及减少慢阻肺急性加重的次数[26]。但在FEV1/FVC方面，联合用药组治疗结果略高于对照组，但无统计学意义。由此综合肺功能三个指标的相关研究，我们可以认为在改善肺功能方面，治疗中重度慢阻肺噻托溴铵与福莫特罗联合联合用药较单药对照组有显著差异。

2. 减少急性加重

慢阻肺急性加重会加快疾病进程，从而增加患者的并发呼吸衰竭、肺性脑病、死亡风险。因此，预防慢阻肺急性加重作为慢阻肺稳定期治疗中的一项重要目标。在一项慢阻肺荟萃分析中，总共7598例的重度慢阻肺患者，研究分析表明：ICS/LABA联合较单用LABA比较，可显著减少急性加重的发生率[27]。Barr等[28]经荟萃分析发现，噻托溴铵相对于安慰剂组，可显著降低慢阻肺的急性加重的风险(优势比：0.73，95%CI：0.66-0.81)及其住院治疗发生率(优势比：0.68，95%CI：0.54-0.84)。噻托溴铵组慢阻肺急性加重的发生时间为平均4.1个月(P<0.001)[12]，相对于安慰剂组，显著延缓了首次急性加重的发生时间。同时，在迄今为止最大型的对比沙美特罗和噻托溴铵的POET研究，在纳入的7367例中重度慢阻肺患者中，急性加重的发生风险，噻托溴铵组较沙美特罗组降低了17%(风险比0.83，P<0.001)[29]。

综合AECOPD的6项研究[16-17,30-33]，合计1203例患者，其中单药组、联合用药组分别为607例、596例。统计结果表明：噻托溴铵与福莫特罗联合用药组患者出现急性加重的发生比例为6.71%(40/596)，噻托溴铵或福莫特罗单药组为9.72%(59/607)，故分析得出：噻托溴铵联合福莫特罗的治疗组较单药组的慢阻肺急性加重的发生率低。

3. 改善运动耐力及呼吸困难症状

呼吸困难与患者的运动耐力和生活质量呈显著负相关，是引起患者活动受限的主要症状[34]。目前在临床试验中广泛采用短暂呼吸困难指数(TDI)作为评估呼吸困难的指标，TDI改善≥1分具有临床意义。6分钟步行试验(6 minites walk design 6MWD)是衡量患者日间运动耐力的重要指标。有研究结果表明，除年龄、体块指数以及并发症因素外，6分钟步行距离可以作为患者生存率的独立预报因子。

对于改善运动耐力的分析研究也表明，不同疾病严重程度的慢阻肺患者在单独吸入福莫特罗或者噻托溴铵后，其6分钟步行距离均得到了显著提高(P<0.05)，改善了运动耐力，而重度患者的改善较为明显。同时，在一项为期6个月和1年的临床研究结果显示，噻托溴铵对呼吸困难的改善作用显著优于安慰剂(P<0.000 1)，TDI改善>1分[23-35]。

LAMA与ICS/LABA两者联合应用在一定程度上增强药物的支气管舒张作用，进一步有效改善患者的过度充气和呼吸困难症状，并联合应用可显著改善患者肺功能的指标。有研究显示：经过短期3个月的治疗，两者联合用药组和单独用药组6MWD的改善与治疗前均有差异，但联合用药组的改善程度明显高于单独用药组，两组差异有显著性。说明两药联合应用比单独应用可更显著的改善呼吸困难症状，减少急性加重的发作次数。但同时，我们必须看到，两药联合往往会增加药物不良反应。在一项关于慢阻肺稳定期治疗的研究[16]涉及对TDI的相关研究中，最后结论仍为：在改善TDI方面，福莫特罗联合噻托溴铵两药治疗组较单药对照组有显著差异。

4. 抗炎作用

长效β2受体激动剂和茶碱类药物不仅可显著的舒张支气管，还在发挥一定的抗炎作用。两者可以抑制气道平滑肌细胞的增殖，同时抑制中性粒细胞的聚集和活化，抑制肥大细胞、嗜酸性粒细胞脱颗粒，使炎症介质，比如组胺、白三烯、前列腺素等的释放减少，从而发挥抗炎作用。同时，可进一步降低血管通透性，减少渗出以减轻气道的充血、肿胀，增加纤毛运动，减少过敏原引起的气道高反应性，并对气道上皮细胞具有一定的保护作用，进而改善患者的肺功能。因此与短效受体激动剂相比，在稳定期慢阻肺患者的治疗中，受到人们越来越多的重视。

抗胆碱药物抗炎作用机制可能与胆碱能抗炎通路被激活有关，该通路主要通过乙酰胆碱与N型受体特异位点结合，激动胆碱N受体，抑制NF-κB向细胞核转位，从而阻止炎症因子释放而发挥抗炎作用；噻托溴铵能阻断M受体，使乙酰胆碱与N受体结合数量增加，在降低慢性气道炎症中发挥重要作用。有文献报道，β2受体激动剂与抗胆碱药物联合使用可有相互协同作用，从而提高治疗效果，降低药物副作用[36]。

5. 改善生活质量

慢阻肺患者的躯体、情感、及工作生活会产生很大的变化。肺功能作为单一的评估指标，很难对这些因素有一个全面、有效的评价，临床上用生活质量评分可以用来相对全面评估疾病对患者上述方面的影响。最新一项国内的荟萃研究采用生活质量评分(CAT)评估测试问卷评价发现[37]：长效支气管舒张剂组在慢阻肺治疗各个阶段中，CAT评分较治疗前均有明显改善。

同时经认证且被临床广泛使用的圣乔治呼吸问卷(SGRQ)可综合评估患者生活质量，此问卷改变达到4分认为具有临床意义。在UPLIFF研究中，噻托溴铵在4年间持续改善慢阻肺受试者的SGRQ评分(2.3-3.3分)，在研究的第4年，噻托溴铵组SGRQ评分下降4分及以上的受试者比例较安慰剂组明显升高。同时，在Brusasco等[35]进行随机双盲对照研究中发现，经过6个月的治疗，噻托溴铵较沙美特罗能更显著地改善患者的生活质量。

近年来，一种新型的LAMA/LABA联合制剂噻托溴铵联合奥达特罗固定复方制剂被应用于临床。临床Ⅲ期研究的结果表明，噻托溴铵联合奥达特罗固定复方制剂较单药治疗，可显著提高FEV1谷值并改善SGRQ评分[38]，且在最新一篇LAMA/LABA治疗稳定期慢阻肺的Meta分析中得出，与单药制剂相比，LAMA/LABA联合制剂可改善过渡期呼吸困难指数及乔治呼吸问卷评分，但并未增加心血管事件的发生风险[39]。说明联合用药可明显改善患者的运动耐力及呼吸困难症状，从而提高患者的生活质量，与患者的肺功能指标改善存在一致性，敏感性较高。

三、总结和展望

慢阻肺 治疗主要目的是缓解临床症状，改善运动耐力、呼吸困难症状，进而保持健康生活状态、阻止疾病的进行性发展、预防急性加重和降低病死率。2016 GOLD推荐首先使用长效β2-受体激动剂和长效抗胆碱能药物。综上所述，长效支气管舒张剂在慢阻肺稳定期治疗中具有改善肺功能、抗炎、减少急性加重次数、改善患者生活质量等机制，目前在临床逐步广泛使用，关于此类药物的多药联合治疗稳定期慢阻肺、延缓病情发展及对患者死亡率的影响的报道较少，如日后能进行大样本临床研究，以及建立动物模型进行细胞及分子生物水平的研究，将为该类药物的临床治疗提供有力的证据。

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210006 江苏 南京，南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)呼吸内科

2016-12-07]