转化生长因子与糖尿病肾病发病机制研究进展

2017-03-07王全顺张国山付瑞萍

临床医药文献杂志(电子版) 2017年43期

关键词：糖基化蛋白尿生长因子

王全顺，张国山，刘洁，付瑞萍，刘辉

（山东省寿光市人民医院，山东潍坊 262700）

转化生长因子与糖尿病肾病发病机制研究进展

王全顺，张国山，刘洁，付瑞萍，刘辉

（山东省寿光市人民医院，山东潍坊 262700）

糖尿病肾病简称DN，主要是在患有糖尿病的基础上并发特异性微血管疾病，与转化生长因子存在一定的关系。因此，本文对转化生长因子与糖尿病肾病发病机制研究进展进行了详细综述。

糖尿病肾病；转化生长因子；研究进展

转化生长因子简称TGF-β，是一种多功能且能够同时进行多向调节的细胞因子，并经过多项研究显示，与DN病发及发展有着密切关系。

1 转化生长因子的研究进展

转化生长因子-β(TGF-β)是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族。这一家族除TGF-β外，还有活化素(activins)、抑制素(inhibins)、缪勒氏管抑制质(MIS)和骨形成蛋白(BMPs)。

1.1 转化生长因子的产生

①机体多种细胞均可分泌非活性状态的TGF-β。在体外，非活性状态的TGF-β通过酸外一时可被活化。在体内，酸性环境可存在于骨折附近和正在愈合的伤口。蛋白本身的裂解作用可使TGF-β复合体变为活化TGF-β。②活化后T细胞或B细胞产生TGF-β水平比静止细胞明显为高。③几乎所有肿瘤细胞内可检测到TGF-βmRNA。神经胶质细胞瘤在体内可分泌较高水平的TGF-β。

1.2 转化生长因子的受体

大鼠成纤维细胞系NRK-49F和BALB/c 3T3细胞表面TGF-β受体亲和力Kd值为5.6～14×10－11M，每个细胞TGF-β 结合点约1.6～1.9×104。在淋巴细胞表面， TGF-βRKd值1～5.1×10－12M。 T细胞、 B细胞每个细胞 TGF-βR 数约250，活化后受体数量可增加5～6倍，但Kd值无明显变化。造血细胞表面TGF-βR对TGF-β1亲和力要比TGF-β2明显为高，这可能解释了造血细胞对TGF-β1反应要比TGF-β2更为敏感。TGF-β1、β2和β3结合细胞表面相同的受体。

2 糖尿病肾病发病机制研究进展

糖尿病肾病是糖尿病病人最重要的合并症之一。我国的发病率亦呈上升趋势，目前已成为终末期肾脏病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎。由于其存在复杂的代谢紊乱，一旦发展到终末期肾脏病，往往比其他肾脏疾病的治疗更加棘手，因此及时防治对于延缓糖尿病肾病的意义重大。

2.1 病因及发病机制

①遗传因素:男性发生糖尿病肾病的比例较女性为高；非洲及墨西哥裔较白人易发生糖尿病肾病；同一种族中，某些家族易患糖尿病肾病，凡此种种均提示遗传因素存在。②高血糖造成的代谢异常:肾组织局部糖代谢紊乱，可通过非酶糖基化形成糖基化终末代谢产物(AGES)；多元醇通路的激活；二酰基甘油—蛋白激酶c途径的激活；已糖胺通路代谢异常。③高血压:几乎任何糖尿病肾病均伴有高血压，在1型糖尿病肾病高血压与微量白蛋白尿平行发生，而在2型中则常在糖尿病肾病发生前出现。

2.2 临床表现和疾病分期

临床表现:糖尿病肾病时往往合并其他器官或系统的微血管病，如糖尿病视网膜病变和外周神经病变；疾病分期:①肾小球高滤过和肾脏肥大期:这种初期改变与高血糖水平一致；②正常白蛋白尿期:GFR高出正常水平；③早期糖尿病肾病期:肾脏病理出现肾小球结节样病变和小动脉玻璃样变；④临床糖尿病肾病期:病理上出现典型的K-W结节；⑤终末期肾衰竭:GFR＜10 mL/min。

2.3 治疗

①控制血糖:糖基化血红蛋白(HbA1c)应尽量控制在7.0%以下；②控制血压:降压药物首选血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)；③饮食疗法:应以高生物效价的动物蛋白为主，早期即应限制蛋白质摄入量至0.8 g/(kg·d)，对已有大量蛋白尿和肾衰竭的病人可降低至0.6 g/(kg·d)，此外还有器官移植等治疗方法。

3 TGF-β与DN之间的关系

肾小球细胞外基质(ECM)积聚是DN的重要病理学特征，当基底膜的厚度不断增加时，就会促进病变进展速度加快，使肾小球逐渐硬化，最终荒废，导致肾功能下降。积聚的ECM不但包括了Ⅳ型胶原和层连蛋白(IN)，还包括了纤连蛋白(FN)、硫酸肝素、Ⅴ型和Ⅵ型胶原等。造成肾小球发生硬化的原因是ECM在合成和降解时发生失调所致。TGF-β是一种多功能因子，能够进行多向调整，在人体血白蛋白中的数量约占1/3，其中主要分布在肾脏部位的是TGF-β1，是一种细胞分泌物，分泌的原体为肾小球和肾小管的上皮细胞，所以当患者肾脏中出现过少或过多的TGF-β表达时，便可以判断肾脏功能的好坏。一般而言当在患者糖尿病患者血浆、肾组织及尿液检测到TGF-β表达异常增高时，则表示糖尿病肾病已经发生病变，如果TGF-β是通过自分泌和旁分泌，则能够促进系膜和肾小管细胞发生发肥大现象，进而促使ECM含量的增加，导致肾脏病变，所以TGF-β与DN存在密切关系。