眼底新生血管疾病动物模型研究进展

林小波*，李 蓉，杜军辉，于照祥，姚 杨，常伟平，石 蕊，李 静，蔡天志

（1.西安医学院第一附属医院，陕西 西安 710077；2.西安市第九医院，陕西 西安 710054；3.陕西省人民

医院，陕西 西安 710068）

眼底新生血管疾病动物模型研究进展

林小波1*，李 蓉1，杜军辉2，于照祥1，姚 杨1，常伟平1，石 蕊3，李 静3，蔡天志1

（1.西安医学院第一附属医院，陕西 西安 710077；2.西安市第九医院，陕西 西安 710054；3.陕西省人民

医院，陕西 西安 710068）

眼底新生血管生成是许多眼部疾病的共同病理特征，同时是诱发患者视功能损伤的危险因素。在眼底新生血管研究中，动物模型的建立是研究基础。本次研究中，出于对眼底新生血管动物模型建立与研究进展进行了解的目的，从多角度进行了阐述。

视网膜新生血管；动物模型；研究进展

临床上病理性新生血管的形成涉及到多种严重的对视力健康构成威胁的眼部疾病，其中包括老年性黄斑变性、视网膜中央静脉阻塞、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜疾病等。这类疾病的病理共性为增殖性新生血管的生成[1]。眼内新生血管的形成会对眼部造成不可逆的损害，为致盲的主要危险因素。新生血管眼病的发生机制与血管内皮生长因子等促血管细胞因子有关。目前临床上缺乏治疗这一类疾病的手段。在研究过程中，成功的动物模型是研究的基础[2]。本文从脉络膜新生血管（CNV）模型、早产儿视网膜病变模型、糖尿病视网膜病变模型、视网膜静脉阻塞动物模型几个方面展开综述。

1 脉络膜新生血管动物模型

1.1 激光诱导CNV模型

血管生成属于动态平衡过程，会受到血管生成因子、血管抑制因子的双重调控，CNV的产生，有诸多细胞因子的参与，包括有血管内皮生长因子，碱性成纤维细胞生长因子，血小板衍化生长因子，由脉络膜毛细血管内皮细胞、成纤维细胞、炎症细胞产生[1]。激光对Bruch膜造成破坏后，使得细胞进入到视网膜色素上皮层以下，使血管生成因子与抑制因子之间的平衡被打破，促进血管生成因子的作用，形成CNV[2]。

1.2 手术诱导CNV模型

研究证实，CNV可以通过向视网膜下注射多种物质而诱导产生，视网膜下注射合成多肽、细胞以及含有VEGF基因的腺病毒载体最为常见。视网膜下腔注射VEGF基因腺病毒载体临床应用较多。曾有学者在大鼠视网膜下注射表达含有鼠VEGF腺病毒载体，未排除由于视网膜下注射本身会对Bruch膜造成破坏，促进CNV生成的前提，采取荧光、病理检查证实，CNV的发生率可达到80%左右[3]。

2 早产儿视网膜病变模型

国外曾有学者指出，小鼠的视网膜血管在出生后的2周内开始逐渐发育成熟，新生小鼠视网膜血管发育阶段相当于人类胎儿孕4、5个月时的状态，在小鼠出生后的第7天，视网膜血管发育与早产儿视网膜血管特征接近。通过高氧诱导新生小鼠视网膜，可以产生与人类早产儿视网膜病变相似的改变，同时会产生大量视网膜新生儿血管[3]。建立视网膜病变模型时，将出生后第七天C57BL/6小鼠放置在体积分数为75%的高氧环境中，死亡5天后，放置在普通空气中继续饲养5天，即造模成功。这一造模方法的操作十分简单，并且造模成功率高，重复性良好，近几年在视网膜新生血管研究中，被广泛应用[4]。

3 糖尿病视网膜病变模型

增生性视网膜病变中，视网膜新生儿血管是主要表现。在糖尿病患者中，为视网膜病变的主要危险因素。糖尿病视网膜病变动物模型的建立，对糖尿病视网膜病变新生血管生成机制以及临床治疗方法进行探讨为目前的研究热点[5]。现阶段，国内外对糖尿病动物模型建立的方法较多，自发遗传性糖尿病大鼠属于2型糖尿病动物模型，其主要优势在于高血糖值温、成模率高、血糖水平稳定、死亡率低、与临床2型糖尿病病理损害具有较高的相似性，近几年受到医学研究者的青睐[6]。值得注意的是，由于模型动物的价格居高不下，从而使得普遍应用受到限制。现阶段用于研究糖尿病视网膜病变以及并发症的动物模型较多，其中以自发性糖尿病大鼠、STZ诱导的糖尿病视网膜大鼠模型应用最为广泛[7]。

4 视网膜静脉阻塞动物模型

临床上，视网膜静脉阻塞为一种仅次于糖尿病视网膜病变的诱发视力丧失的视网膜血管性病变。很长一段时间，视网膜静脉阻塞的研究受到眼科学者的高度关注[8]。近几年，有学者通过氩激光光凝、光动力诱导、血管结扎、冷凝、凝血酶静脉滴注、玻璃体内注药等方式诱导视网膜静脉血管阻塞，从而达到诱发视网膜新生血管的目的。除此外，有学者采用病原微生物感染视网膜静脉血管方式达到建模的目的[9]。曾有学者指出，实验性视网膜静脉阻塞性视网膜新生血管的发生多在建模之后的2周-3周之间发生[10]。另有学者指出，采取光动力、激光光凝方式造模，观察期为28天，未观察到视网膜新生儿血管的生成[11]。国外有学者采用有色家兔造模，造模方式为氩激光光动力诱导，激光照射后，兔眼的视网膜静脉血流速度明显减慢，2天后，可发现有86%的动物视网膜存在明显缺血情况，经FFA显示，大部分兔眼视网膜静脉、动脉层流小时，1-3周之内，激光封闭点再通，部分甚至全部血管再生情况，但是血管的形态明显异常，在3周后，未出现明显改变[12-13]。

眼底新生血管的形成机制十分复杂，并且存在较大危害。在开展实验研究的额过程中，需要依据研究的目的，对方便建立、适宜以及可控的动物模型进行选择，同时应注意在合适的病理阶段实施相关指标的检测，从而保证实验结果的准确性。在今后的研究中，应对此给予足够的重视。

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ISSN.2095-8242.2017.054.10669.02

*通讯作者：林小波

本文编辑：赵小龙