不可不防：药物相关神经毒性导致脑干损伤

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不可不防：药物相关神经毒性导致脑干损伤

男，52岁。2年前因丙型肝炎肝硬化接受了肝脏移植，术后使用免疫抑制类药物包括他克莫司、霉酚酸酯和泼尼松，用药3个月后出现间歇性头痛、复视(多为视线向下时出现)、步态不稳，无全身症状。查体：血压136/73 mmHg，持续凝视可诱发水平眼震，四肢辨距不良，呈共济失调步态，腱反射正常。由于既往创伤史，患者右下肢针刺觉和振动觉存在障碍。行MRI检查示：双侧脑桥和脑桥臂广泛高信号影(图A)。查血红细胞沉降率、C反应蛋白、血钠、半乳甘露聚糖及1,3-b-D-葡聚糖均未见明显异常，人类免疫缺陷病毒抗体、隐球菌均阴性。行腰椎穿刺脑脊液检查示：总蛋白101 mg/dl，革兰染色、细菌和真菌培养、EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、人疱疹病毒6型、JC病毒和寡克隆条带均阴性。行胸部X线检查、脑部PET扫描均未见异常。基于他克莫司导致神经毒性的少数文献报道，经治医生不排除他克莫司导致脑干脑炎的可能，并将药物改为环孢菌素。在患者住院期间，他克莫司的治疗剂量为6.3～9.0 ng/ml。患者入院2周和6周各进行了一次MRI检查，结果显示脑干病变较前好转(图B、C)。6个月后随访，患者的神经系统检查和MRI均未见明显异常。

图A 脑干损伤患者入院时MRI检查 图B 脑干损伤患者入院2周复查MRI 图C 脑干损伤患者入院6周复查MRI

脑干脑炎的病因大致分为：①感染性：李斯特菌、肠道病毒或单纯疱疹病毒感染等；②自身免疫性：多发性硬化、白塞病；③肿瘤和(或)副肿瘤性：与抗Yo抗体和抗Tr抗体相关的副肿瘤综合征。其他罕见的病因包括JC病毒感染、CLIPPERS综合征、淋巴瘤、亚急性硬化性全脑炎等。本例在寻找潜在病因时，经治医生发现了他克莫司相关的脑干神经毒性的相关报道。他克莫司是抑制神经钙蛋白磷酸酶活性和T淋巴细胞活化的免疫抑制剂，可引发一系列神经系统的不良反应，包括轻微头痛、震颤，严重者可有痫性发作、皮质性失明和昏迷，且不良反应的发生与他克莫司剂量无相关性。

目前，他克莫司相关神经毒性的临床表现已得到证实，关于其神经影像学检查的相关报道仍罕见。在一项包括7例他克莫司神经毒性的研究中发现，4例累及枕叶，6例累及额叶和顶叶。他克莫司有导致顶叶和枕叶损伤的倾向，同时可伴有可逆性后部白质脑病综合征的临床表现。在一项纳入了14例他克莫司相关神经毒性的前瞻性研究中发现，1例出现壳核出血，5例出现脑白质异常，8例未见明显异常。以T2和FLAIR序列脑桥高信号为主要表现的他克莫司神经毒性患者，相关文献只有5例报道，且临床表现差异大。由于缺乏一致的临床或影像学表现，他克莫司相关神经毒性的鉴别及诊断存在挑战性，特别是当血清药物水平未超过治疗剂量时。

他克莫司导致神经毒性的可能机制包括延长药物暴露后的细胞毒性水肿、直接内皮损伤引起血管收缩及药物外排泵表达的抑制。他克莫司相关的神经毒性的神经病理学改变为脱髓鞘，在未发生梗死和脱髓鞘的情况下，则为内皮损伤与白质血管性水肿。相关尸检结果表明，肝移植后脑桥中央髓鞘溶解的发生率高达17%。因此，部分学者认为脑桥受累是一种可逆性后部白质脑病综合征，或中央脑桥髓鞘溶解的脑干型变体。

无论导致他克莫司神经毒性的具体作用机制是什么，对于临床医生而言，更重要的是在患者出现T2及FLAIR序列的脑桥高信号时，要考虑到他克莫司神经毒性导致脑干脑炎的可能。相关文献报道，在97例脑干脑炎的观察性研究中，发现31例病因最终未确定。因此，他克莫司相关的神经毒性在脑干脑炎的鉴别及诊断中是必不可少的，有助于临床医生早期减量，从而改善临床和影像学表现。

信源：Chang G Y, Saadi A, Schmahmann J D. Pearls & Oy-sters: Tacrolimus neurotoxicity presenting as an isolated brainstem lesion[J].Neurology, 2016,87(13):1423.

来源：http://case.medlive.cn/neuro/case-article/show-124490_114.html

(责任编辑:刘洁 魏孟琳)