遗传性血管性水肿一家系六例报告

李春香

遗传性血管性水肿一家系六例报告

李春香

血管性水肿，遗传性；腹痛；误诊;咽炎

遗传性血管性水肿(hereditary angioedema, HAE)是以C1酯酶抑制因子(C1INH)或FⅫ基因突变为分子遗传学基础、以反复发作的皮肤和(或)黏膜下等软组织水肿为主要表现的遗传性疾病，临床较为罕见，易误诊。我院近期收治HAE 1例,对其进行家系调查发现家族中有6人罹患此病，确诊前多被误诊，现报告如下。

1 临床资料

1.1 病例1 男，52岁，先证者(家系中Ⅱ6)。因反复局限性皮肤水肿15年余，喉头水肿5年，水肿再次发作1 d入院。15年前无明显诱因出现反复双上肢远端大片皮肤水肿，伴红肿，无压痛，持续2～3 d可自行消退，以春冬季发作为主，病程初期每年发作1～2次，未引起重视，后发作频繁。5年前出现喉头水肿，因喉镜下喉头、会厌肿胀明显，咽部憋闷，予糖皮质激素冲击治疗,同时予抗过敏治疗，症状无改善，考虑急性咽炎、会厌炎伴急性喉头水肿，予气管切开后症状好转。此后喉头水肿反复发作，予对症治疗后均好转出院。1 d前再次出现左上肢远端皮肤水肿，为进一步诊治到我院就诊，以水肿原因待查收入院。自患病以来，无口腔溃疡反复发作，无多关节肿痛，无腰背痛，无口干、眼干，无皮疹，食欲可，尿便未见异常。否认肝炎、结核病等传染病病史，否认自身免疫性疾病。

查体：生命体征正常，心肺腹及神经系统检查未见阳性体征，左上肢远端局限性非凹陷性水肿。查血尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、红细胞沉降率、抗链球菌溶血素“O”、类风湿因子及C反应蛋白均正常；抗双链DNA抗体、抗核抗体、抗U1RNP/Sm抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗Scl-70抗体、抗JO-1抗体及抗核糖体P蛋白均阴性；全套吸入性及食入性过敏原均阴性；补体C4为 0.065 g/L(正常参考值0.17～0.48 g/L)。考虑血管性水肿，建议转北京进一步诊治。后随访，在北京某医院查补体C1抑制因子0.04 g/L(正常参考值0.21～0.39 g/L)，确诊为HAE，予达那唑0.2 g、2/d口服。2个月后复查补体C4水平恢复正常，后达那唑减为0.2 g/d维持治疗，未再出现喉头水肿，偶有四肢皮肤水肿时，予达那唑适当加量，临床症状明显改善。

1.2 病例2 女，61岁，家系中Ⅱ4。因反复腹痛30余年，再次出现腹痛入院。30余年前无明显诱因出现反复腹痛，无固定痛点，每年发作2～3次，多次以急腹症收入院，考虑肠梗阻、原发性腹膜炎，予对症处理2～3 d后缓解。4年前患脑梗死，遗有左侧肢体活动障碍。10个月前因反复胸痛、胸闷收入院，住院期间胸痛症状突然加重，心电图示：V1～6导联ST段抬高，Q波形成，考虑急性心肌梗死。行急诊冠状动脉(冠脉)造影示：左冠脉主干正常，左前降支高位D1段狭窄最重处为70%，近段完全闭塞，左回旋支未见明显狭窄及阻塞性病变，右冠脉第一转折处狭窄30%，中段见多处斑块，术中于左前降支植入支架1枚，术后再次出现胸痛，前壁导联未见明显回落，继之出现言语不清、嗜睡，转重症监护病房，经生命支持、抗凝、强心、利尿、活血化瘀等处理，症状好转出院。出院后第4天再次出现腹痛，入住我院普外科，考虑肠梗阻，因其弟弟有HAE病史，查补体C4为 0.093 g/L，后转至北京某医院查补体C1抑制因子为0.07 g/L，补体C4为 0.083 g/L，确诊为HAE。予达那唑0.2 g、2/d口服，2个月后复查补体C1抑制因子为0.11 g/L，补体C4 为0.126 g/L，因合并肝功能轻度异常，遂以达那唑0.2 g/d维持治疗。

1.3 家系调查 本文例1确诊为HAE后对其进行家系调查，发现家族共4代17人，其中6人罹患HAE，见图1。其母曾出现反复皮肤水肿，后因脑血管病去世。Ⅱ1 19岁时出现喉头水肿，因未及时抢救而死亡。Ⅱ2 30岁左右时出现口周水肿，每年发作1～4次，易在情绪激动或劳累后复发，症状持续1～2 d后自行缓解，因无其他临床症状，未就诊；5年前确诊为鼻咽癌、糖尿病，后未再出现口周水肿，亦未行补体C1抑制因子检测。Ⅱ4及Ⅲ4主要表现为急性腹痛。

图1 遗传性血管性水肿家系调查图谱

注：Ⅰ～Ⅲ指1～3代；1～9为家系成员编号

2 讨论

2.1 发病机制 HAE由Osler[1]率先报道，发病率为1/10万～1/15万[2]。本文家系共3代15人，其中6人罹患HAE，且男女均发病，符合常染色体显性遗传特点，与相关文献[2-9]报道一致。其发病原因C1INH(一种α2球蛋白)减少或功能缺损，C1过度活化，C4及C2裂解失控，使生成的补体激肽增多，微血管通透性增高，从而引起水肿。HAE分为3种亚型[10]，由于C1INH编码基因突变导致该蛋白产物功能缺陷，故HAE-I型及HAE-II型的C1INH含量和功能低下，且均小于诊断标准的50%，其中Ⅰ型(HAE-I型)又称普通型，占HAE的85%，血浆C1INH含量及功能均低下；Ⅱ型(HAE-II型)又称变异型，占HAE的15%，C1INH含量正常但功能低下。目前国内外报道的与HAE发病相关的C1INH基因突变多达上百种，有很强的异质性[11]。该家系有3例行C1INH基因检测，均符合HAE-I型的临床特点。Ⅲ型与C1INH基因突变无关，目前研究结果提示其与凝血因子FⅫ编码基因突变有关[12-13]。

2.2 临床特点 HAE主要表现为皮下或黏膜下水肿，可累及身体任何部位，以四肢、颜面、生殖器及消化道和呼吸道黏膜较为常见[14]。本文家系即出现皮肤、胃肠道和呼吸道损害。当呼吸道黏膜受累时，存在可致快速呼吸困难或窒息的潜在风险，是一种危及生命的急性水肿发作，病死率高达30%～40%[15-16]。该家系有2例出现呼吸道黏膜水肿，1例因就诊不及时死亡，1例曾行2次气管切开，确诊后予达那唑口服未再出现喉头水肿。该家系中Ⅱ4出现心前区疼痛及胸闷等类似冠脉粥样硬化性心脏病的表现，经冠脉造影确诊并经皮冠脉支架植入术后仍有胸痛反复发作，后出现脑血管症状，经综合治疗症状好转后又出现腹痛。目前文献[1-9,14-17]未见HAE心血管受累的报道，故患者经皮冠脉支架植入术后病情反复是否与HAE相关，有待进一步证实。

2.3 治疗 HAE的治疗分为急性发作期治疗和缓解期预防性治疗，后者包括短期预防性治疗和长期预防性治疗。目前发作期首选治疗方法为补充C1INH浓缩剂，推荐剂量为体重低于50 kg时静脉输注500 U，体重为50～100 kg时静脉输注1000 U,体重超过100 kg时静脉输注1500 U；同时还可选择新鲜冰冻血浆(FFP)静脉输注；若不能及时得到C1INH浓缩剂或FFP，可加大雄激素的剂量，同时予对症支持治疗。缓解期预防性治疗可选择作用较弱的雄激素维持。该家系3例确诊后均口服达那唑维持治疗，效果满意。

2.4 误诊原因分析及防范措施 HAE发病率低，临床表现复杂多样，医师对其认识不足，致长期诊断不明确，或仅做出症状诊断，加之多数医院不具备确诊条件，致误诊误治。提示临床遇及反复发作的局限性皮肤、口周和喉头水肿，或反复发作的不明原因腹痛，且腹痛可自行缓解的患者时，若体格检查无明显阳性体征，需警惕HAE的可能，及时行相关补体检查，争取早诊断、早治疗，以改善预后。

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223800 江苏 宿迁，江苏省南京鼓楼医院集团宿迁市人民医院风湿免疫科

R596

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1002-3429(2017)03-0023-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.03.010

2016-12-05 修回时间：2017-01-05)