预防重度宫腔粘连分离术后再粘连的相关性研究

钟 梅，贺 晶，张鹏英，曹萌青，高 瑞，李红梅

·综 述·

预防重度宫腔粘连分离术后再粘连的相关性研究

钟 梅，贺 晶，张鹏英，曹萌青，高 瑞，李红梅

宫腔粘连；宫腔镜；雌激素类

宫腔粘连又称Asherman综合征，是各种原因(如宫腔操作、感染、炎症、放射治疗等)造成子宫内膜基底层损伤，致宫腔、宫颈管部分或全部粘连[1]。目前主要治疗方法是在宫腔镜直视下行宫腔粘连分离或切除术。研究表明，宫腔粘连分离术后再粘连发生率为3.1%～23.5%，其中20.0%～62.5%为宫腔重度粘连[2]。因此，关于宫腔粘连分离术后如何预防再粘连受到专科医师的高度关注。本文就重度宫腔粘连的相关性研究综述如下，以期对临床医生有所帮助。

1 宫腔粘连的分级

目前宫腔粘连的分级标准有多种，尚无国际通用的分类方法，多采用美国不育症协会(AFS)及欧洲妇科内镜协会(ESGE)所制定的分类标准。1988年AFS的评分标准如下[3]：①粘连累及宫腔范围：<1/3为1分，1/3～2/3为2分，>2/3为4分；②粘连类型：薄膜样粘连为1分，薄膜与致密粘连之间为2分，致密粘连为4分；③月经情况：正常为0分，月经减少为2分，闭经为4分。总分1～4分为Ⅰ级(轻度)宫腔粘连，5～8分为Ⅱ级(中度)宫腔粘连，9～12分为Ⅲ级(重度)宫腔粘连。1995年ESGE的分类方法如下[4]：Ⅰ度为宫腔内有多处纤细膜样粘连带，两侧宫角及输卵管开口正常；Ⅱ度为子宫前后壁间有致密纤维素粘连，两侧宫角及输卵管开口可见；Ⅲ度为纤维条索状粘连致部分宫腔及一侧宫角闭锁；Ⅳ度为纤维条索状粘连致部分宫腔及两侧宫角闭锁；Va度为粘连带瘢痕化致宫腔极度变形及狭窄；Vb度为粘连带瘢痕化致宫腔完全消失。

2 重度宫腔粘连的预防

2.1 术前用药 有文献报道，对于重度宫腔粘连的患者术前应根据粘连程度，适当使用戊酸雌二醇进行预处理，促进残存的正常内膜增生，避免手术对子宫内膜的过度破坏[5]。刘玉环等[6]研究发现，6例雌激素受体阴性的患者术后3个月发生宫腔再粘连的有5例，明显高于雌激素受体阳性患者。管媚媚等[7]通过对宫腔粘连患者子宫内膜组织中雌、孕激素受体的表达及术后雌、孕激素治疗效果的对比研究发现，子宫内膜孕激素受体的表达不能预测患者预后，雌激素受体的表达与患者术后辅以雌激素治疗后月经及宫腔改善情况呈正相关，可成为宫腔粘连术后雌、孕激素治疗效果的预测指标。对于宫腔粘连患者，可于术前检测子宫内膜雌激素受体的表达情况，决定术后是否加用生殖激素进行治疗，但目前缺乏大样本研究证实。

2.2 术中操作 目前宫腔镜手术是治疗宫腔粘连的最佳方法，在放大镜直视下可精确、安全的实施手术，避免盲目分离对残存子宫内膜的损伤。术中根据粘连类型和范围选择合适的分离方法，其中膜性粘连采用微型剪刀，肌性粘连多采用针状或环状电极进行分离[8]。然而，对于宫腔严重致密粘连的手术治疗，仍极具挑战性，这种情况下宫腔可能完全闭合或宫颈管狭窄以致宫腔镜镜头置入困难，且手术成功率降低，风险及并发症增加。部分专家建议，宫腔粘连分离术应从子宫下部向上进行，优先分离中央部较稀疏的粘连，后分离侧面的致密粘连，术中时刻警惕子宫穿孔和出血的发生[9]。手术时应仔细分离或切除粘连带及宫腔(电切尽量采取鼓点式，避免长时间连续电切，减少电热对子宫内膜的副损伤)，必要时在超声或腹腔镜监视下进行分离，尽量使子宫形态、大小恢复正常或接近正常，使双侧输卵管口清晰可见；对重度粘连患者可分次手术，尽量避免医源性损害[10]。术后早期行二次宫腔探查，可见复发的宫腔粘连多稀疏，用宫腔微型剪刀即可分离，以恢复宫腔形态，避免电热对残存子宫内膜的再次损伤，降低电切术后创面渗出所致再粘连的风险[11]。Robinson等[12]通过比较两种不同的方法预防宫腔粘连分离术后再粘连，将71例随机分为2组，第1组(n=36)宫腔分离术后放置宫内节育器并口服雌孕激素辅助治疗，1周后行二次宫腔镜检查，进一步分离新发的粘连；第2组(n=35)接受同样的治疗方案，不同的是未早期行二次宫腔镜检查，治疗2个月后发现，第1组发生宫腔再粘连的概率明显降低。

2.3 术后预防

2.3.1 预防性使用抗生素：部分学者发现宫腔感染可能在宫腔粘连中起重要作用，以输卵管开口周围多见，部分患者的子宫内膜可见慢性炎症细胞及其分泌物，少数患者可在内膜组织中发现孤立细菌等[13]，上述证据均支持宫腔感染是宫腔粘连发病的重要因素。研究发现宫腔粘连分离术后检测出生殖道病原体感染的患者予有效的抗沙眼衣原体、解脲支原体及细菌等治疗后，能显著降低宫腔再粘连的发生概率，明显改善月经状况，提高怀孕概率[14]。感染在宫腔粘连发病机制中的作用尚无定论。有研究表明感染所致宫腔粘连占26%[15]。吴琼蔚等[16]研究767例宫腔粘连，其中有流产刮宫史或诊断性刮宫史447例，占58.3%，其他41.7%的患者可能与感染有关。Gregoriou等[17]通过对接受宫腔镜操作的364例进行对比研究，发现宫腔操作术后预防性使用抗生素是无意义的。因此，宫腔操作术后是否预防性使用抗感染药物尚需进一步试验证实。

2.3.2 宫腔放置节育器：是目前临床广泛预防宫腔再粘连的方法之一，根据粘连部位的不同选择不同形状的节育器。March[18]探讨宫内节育器对子宫内膜的影响，证明T形节育器表面积太小不能有效预防宫腔再粘连，含铜节育器可致过度炎症反应，不建议用于宫腔粘连的预防。目前临床多应用O型和双S型节育器。Tu等[19]提到一种新型宫内节育器，包括一个轻型支架及两个独立药物释放系统，内含雌激素及其他细胞因子，支架中间的膜是子宫内膜干细胞的载体。该装置不仅有助于保留宫腔原有的解剖结构，且可恢复子宫内膜的功能，但其有效性需进一步研究证明。目前多数研究结果是基于小样本的不同类型宫内节育器的单中心研究，导致不同的研究结果之间出现分歧。因此，需精心设计前瞻性、大样本、随机、多中心临床试验来证实宫内节育器预防术后宫腔再粘连的效果。未来的研究应集中在子宫内膜组织的安全性和疗效上，发明新的特定的含药物释放系统的宫内节育器。

2.3.3 宫腔放置球囊：是近年发现的一种预防宫腔粘连的新方法，其优势在于充水球囊能更好地适应宫腔形态，可塑性强，对子宫各个侧壁起机械屏障作用，以达到有效分离，降低宫腔粘连分离术后再粘连的风险。目前临床用于预防宫腔粘连使用较多的有Foley球囊和Cook球囊。研究表明，过度膨胀的球囊可增加子宫壁的压力，可能会导致子宫壁的血流量下降，潜在影响子宫内膜再生[3]。此外，该方法可使患者产生不适。球囊留置时间越长，导致宫腔感染的概率越大，但对于球囊放置时间目前尚无公认的标准或指南可供参考。最近文献表明球囊留置时间控制在3～5 d为宜[20]。

2.3.4 羊膜移植：临床普遍认为羊膜是一种低免疫原性组织，适合同种异体移植治疗。其含有各种蛋白成分，无血管、神经和淋巴管，当与宫壁紧密贴合时起到基底膜的作用，可促进上皮细胞增殖、分化、再生，增强上皮细胞的黏附及连接，进而促进子宫内膜生长，加速创面愈合。羊膜不仅可起到机械屏障作用，且自身具有抗蛋白酶活性，能促进炎细胞凋亡，减少并抑制炎症反应。羊膜通过抑制成纤维细胞增生进而抑制纤维化瘢痕的形成。Amer等[21]将45例宫腔粘连分成3组，在宫腔粘连术后分别采用球囊、新鲜羊膜和干燥羊膜作为生物屏障防止宫腔粘连复发的辅助措施，结果证实新鲜或干燥羊膜可有效预防宫腔再粘连的发生，且新鲜羊膜较干燥羊膜效果更佳。彭雪冰等[22]通过回顾性分析发现，人羊膜+人工周期治疗是预防宫腔再粘连的有效方法。采用羊膜预防宫腔粘连复发，是一种安全、有效、经济的方法，未来需扩大样本量、增加随访时间及与其他传统技术或新技术进行对比研究，进一步证实其应用价值。

2.3.5 雌激素治疗：目前临床有较多关于雌激素预防宫腔再粘连的方案，但关于给药时间(术前或术后)和药物类型、剂量，尚无统一标准可供参考。近年来临床应用雌激素的剂量逐渐增加，旨在促进子宫内膜修复，但高剂量的雌激素可增加血栓形成和罹患恶性肿瘤的风险。有证据显示，宫腔粘连分离术后高剂量雌激素预防宫腔再粘连，其复发率仍高达20%～62%[23]。因此，应用大剂量雌激素受到部分临床医生的质疑。Nishi等[24]对小鼠宫腔粘连进行分离术，后予不同剂量雌激素治疗，结果显示使用生理剂量雌激素治疗的小鼠子宫内膜纤维化程度最低。子宫是一较特殊的组织，在低剂量雌激素的作用下，黏附和促纤维化因子(如TGF-β、bFGF)维持在一较低的水平，不利于子宫内膜修复。当子宫内膜轻度损伤和子宫内膜大部分完好且功能正常时，应用适当剂量的雌激素可促进子宫内膜基底层分化为功能层并覆盖受伤的子宫内膜，有助于子宫内膜形态和功能的恢复；当子宫内膜基底层受到严重破坏，使其丧失再生能力时，大量的中性粒细胞、单核巨噬细胞、淋巴细胞和成纤维细胞聚集在损伤的子宫内膜处，引起急性和慢性炎症，同时分泌多种炎症介质，此时若使用高剂量雌激素可诱发多种细胞因子如TGF-β的释放，促进子宫内膜纤维化[25]。然而，低剂量的雌激素可能会导致子宫内膜萎缩，加上缺乏激素的支持作用，可能造成成纤维细胞增殖，最终导致子宫内膜纤维化。说明术后应用雌激素预防宫腔粘连复发是一把双刃剑，故是否采用高剂量雌激素预防宫腔粘连分离术后再粘连的发生，需更多的临床对照研究来证实。

2.3.6 干细胞移植：一项研究表明，产后小鼠子宫内膜可分离出侧群细胞，而正常发情周期的小鼠子宫内膜则不能[26]。侧群细胞是一种具有类似干细胞自我更新及多向分化潜能的异质性细胞。Gargett等[27]报道1例宫腔严重粘连，刮宫术后放置宫内节育器并予激素治疗6个月效果不佳，遂从患者自身骨髓中分离出成人干细胞，在超声引导下将其放置在子宫内膜腔内并予周期性激素治疗，通过体外受精-胚胎移植后受孕成功。Taylor[28]对4例接受异基因骨髓移植的白血病进行分析，评估人类白细胞抗原在其子宫内膜的表达，发现所有接受骨髓移植的患者子宫内膜中均检测到0.2%～48%的上皮细胞和0.3%～52%的基质细胞，表明骨髓来源的细胞可分化成子宫内膜。推测子宫内膜再生机制可能与骨髓细胞分化或损伤刺激引起的内源性子宫内膜干(祖)细胞有关，或两者的共同作用[29]。有文献表明，目前干细胞用以改善和治疗生殖系统疾病的方法不可行[30]。干细胞在子宫内膜再生中的具体作用机制需进一步研究。

2.3.7 生物材料预防粘连：临床常用的有透明质酸钠、几丁糖等，是一类可吸收的液体状高分子多糖体生物材料，具有良好的组织亲和性，可塑性强，有止血、隔离创面、预防粘连的作用，尤其适用于表面不平和深度创面内膜的修复。凝胶尤其适合用于预防粘连的形成，因其与传统的透明质酸相比，ACP凝胶具有更高的粘连性及延长其在受损表面的停留时间。在一项随机对照双盲法的前瞻性研究中发现，与对照组比较，宫腔镜术后置入Oxiplex和ACP凝胶其宫腔粘连再发生率降低[31]。2014年Bosteels等[32]在meta分析中指出抗粘连凝胶能有效预防宫腔镜术后再粘连。国外学者研究宫腔镜术后是否用ACP凝胶处理，结果显示使用ACP凝胶可显著减少宫腔粘连及二次粘连的发生，可能与其高黏附性及延长在受损表面的停留时间有关[33]。这种凝胶价格昂贵，临床应用受限，且缺乏大样本的临床研究证实其有效性。

2.3.8 血管扩张剂：孙鲲等[34]观察宫腔镜检查确诊宫腔正常的育龄女性29例和宫腔粘连39例，发现宫腔正常者子宫内膜血供较宫腔粘连者好，且宫腔粘连越严重，子宫内膜血供越少。多数国内外学者认为内膜血流缺乏可降低其对雌激素的刺激反应，改善内膜血供，促进内膜生长。池余刚等[35]探讨小剂量阿司匹林对重度宫腔粘连电切术后子宫内膜的影响，发现其可有效增加子宫的血流灌注，改善子宫血液循环，促进子宫内膜形态和功能的恢复。在一项对12例子宫内膜厚度<8 mm的前瞻性研究发现,阴道放置枸橼酸西地那非后,11例子宫内膜血流和厚度明显增加[36]。目前关于小剂量阿司匹林是否影响女性内分泌功能并未明确，枸橼酸西地那非效果如何，推荐广泛使用血管扩张剂前，进一步的研究是必要的。

3 小结

综上所述，术后宫腔的再次粘连是一个全球性的专业问题，宫腔镜是诊断和治疗宫腔粘连的最佳方案。目前的治疗方法虽然对轻中度宫腔粘连的效果显著，但对重度宫腔粘连的治疗和预防再粘连仍存在一定的难度。尽管国内外对预防宫腔操作术后宫腔粘连的发生提出多种预防措施，但至今为止，仍无一种方法能绝对有效的预防粘连的发生。因此，未来的研究应着眼于宫腔粘连的高危因素、子宫内膜再生的细胞和分子机制及各种新型生物材料的研究，期望从根本上改善和预防宫腔粘连，造福患者。

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716000 陕西 延安，延安大学附属医院妇产科

李红梅,E-mail:1063366562@qq.com

R711.74

A

1002-3429(2017)03-0105-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.03.039

2016-12-13 修回时间：2017-01-10)