黏膜相关淋巴组织淋巴瘤诊断进展

林海月，王红霞，陈 昊

·综 述·

黏膜相关淋巴组织淋巴瘤诊断进展

林海月，王红霞，陈 昊

黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤是起源于生发中心后边缘区记忆B细胞，常发生于黏膜获得性淋巴组织的淋巴瘤。MALT淋巴瘤组织学形态多样，缺乏特异性的免疫表型，诊断较困难，目前主要采用排除性的诊断方法。随着分子病理学技术快速发展，鉴别诊断手段日益增多，如采用PCR技术检测MALT淋巴瘤Ig基因重排，荧光原位杂交技术检测MALT淋巴瘤中IgH基因断裂以及t(11；18)(q21；q21)、t(1；14)(p22；q32)、t(14；18)(q32；q21)、t(3；14)(p14；q32)4种独特的染色体改变等。该文对MALT淋巴瘤的病因学、临床病理学特征、遗传学特征等研究进展进行综述，探讨其对MALT淋巴瘤诊断及鉴别诊断、治疗和预后判断的临床意义。

MALT淋巴瘤；Ig基因重排；体细胞超突变；抗体类别转换；染色体易位；文献综述

黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤是起源于生发中心后边缘区记忆B细胞的惰性淋巴瘤，常发生于黏膜获得性淋巴组织，占B细胞性非霍奇金淋巴瘤的7%～8%[1]。由于MALT淋巴瘤组织学形态多样，免疫表型缺乏特征性，病理诊断较困难。本文现对MALT淋巴瘤的病因学、临床病理特征、遗传学特征等进行综述，分析其诊断以及鉴别诊断的新进展。

1 病因学

MALT淋巴瘤多发生在缺乏淋巴组织的结外部位，经慢性炎症或自身免疫性疾病等易感因素刺激局部淋巴组织获得性增生，进而恶性转化发生瘤变[2]。大量研究证实，幽门螺旋杆菌、伯氏疏螺旋体、鹦鹉热衣原体、空肠弯曲菌等病原体感染分别与胃、皮肤、眼附属器MALT淋巴瘤及免疫增生性小肠疾病有关；慢性淋巴细胞性甲状腺炎、干燥综合征等自身免疫性疾病分别与甲状腺、唾液腺的MALT淋巴瘤相关[1]。Cheuk等[3]报道5例眼附属器MALT淋巴瘤，其中2例有IgG4相关硬化性泪腺炎病史，其余3例背景有IgG4阳性浆细胞浸润，提示IgG4相关性疾病可能与MALT淋巴瘤的发生有关。

2 临床病理特征

MALT淋巴瘤好发于成人，中位年龄61岁，男女比为1 ∶1.2，女性略占优势[1]。MALT淋巴瘤可发生于任何结外部位，但以胃、肺、皮肤、眼附属器、唾液腺、甲状腺较常见，其中以胃MALT淋巴瘤发病率较高，约占MALT淋巴瘤的30%。胸腺、胰腺、软组织、食管、乳腺、舌、扁桃体、胆囊、肝、泌尿生殖道、硬脑膜等部位较罕见[4-9]。MALT淋巴瘤的临床表现缺乏特征性，主要与受累部位有关[10]。胃MALT淋巴瘤可以表现为纳差、消瘦、腹痛、恶心、呕吐、消化道出血等症状，肠道MALT淋巴瘤可表现为逐渐加重的消瘦、腹痛、肠套叠等症状[11]。

MALT淋巴瘤主要由小B淋巴细胞构成，形态多样，异质性明显，主要由中心样细胞、单核样细胞、小淋巴细胞构成，3种细胞可以混合存在，亦可以某种细胞为主。小部分MALT淋巴瘤伴成熟或非典型浆细胞分化，但不引起高球蛋白血症和本周尿蛋白等实验室改变。早期肿瘤细胞围绕滤泡边缘区生长，但随着肿瘤进展，肿瘤细胞可向反应性滤泡中心浸润，形成滤泡植入或向滤泡间区浸润扩散，肿瘤细胞浸润上皮可形成典型的淋巴上皮病变。不同解剖学部位的MALT淋巴瘤具有一定的形态学差异：甲状腺MALT淋巴瘤中，浆细胞分化明显，但常为混合性的浆细胞，单克隆浆细胞常常出现在乳腺、上消化道、皮肤和唾液腺；破坏性的淋巴上皮病变最常见于唾液腺和甲状腺，而乳腺、皮肤和眼附属器常缺失或少见[1,12]；涎腺MALT淋巴瘤中淋巴上皮病变周围可出现宽大的透明细胞环[13]；眼眶附属器浆细胞数量少，包涵体(Dutcher小体)罕见[12]。对不同部位形态学特点的认识，有利于不同部位MALT淋巴瘤的诊断。

MALT淋巴瘤与其他小B细胞淋巴瘤的鉴别诊断难度不大，主要与反应性淋巴组织增生鉴别诊断困难。与其它小B细胞淋巴瘤的鉴别主要依靠组织学形态和免疫表型，如CD5阴性有利于排除多数套细胞淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤；Cyclin D1阴性有利于排除套细胞淋巴瘤；CD10、BCL-6均阴性有利于排除多数滤泡性淋巴瘤。CD43通常做为T细胞谱系的标记，其在粒细胞/单核细胞、自然杀伤细胞、浆细胞和活化B细胞的亚型中也可以正常表达，但静止期的成熟B细胞通常不表达CD43，在某些情况下共表达CD43可以作为B细胞恶性肿瘤的诊断标记，Rawal等[12]报道结外边缘区淋巴瘤中CD43共表达的阳性率为36%(36/100)，其中唾液腺、胃、上消化道阳性率较高，分别为67%、45%、43%，而眼附属器、皮肤、软组织、甲状腺阳性率较低(17%～18%)。应用免疫组化检测免疫球蛋白轻链限制性表达对于鉴别MALT淋巴瘤与反应性淋巴组织增生有一定的价值，但其阳性率低。孙志刚等[14]报道57例MALT淋巴瘤中轻链限制性阳性率为26.3%，联合PCR检测IgH重排和免疫组化检测轻链限制性表达可以提高检出阳性率。

3 遗传学特征及其在MALT淋巴瘤诊断中的应用

遗传学改变在MALT淋巴瘤的发病过程中起至关重要的作用，其遗传学特征主要包括：(1)生发中心后成熟记忆B细胞发育相关的遗传学特征：Ig基因重排、体细胞超突变、抗体类型转换；(2)MALT淋巴瘤致病相关的遗传学特征：有几种独特的染色体易位，不同的易位均可导致NF-κB的组成性激活、染色体非整倍体、癌基因激活和抑癌基因失活、抑癌基因表观遗传学改变等。

3.1MALT淋巴瘤发育相关的遗传学特征

3.1.1Ig基因重排及其在MALT淋巴瘤诊断中的应用 检测Ig基因重排是辅助诊断MALT淋巴瘤的重要分子病理手段。大多数B细胞性恶性淋巴瘤IgH基因重排发生在IgL基因重排前，且部分前体淋巴母细胞白血病和淋巴瘤未进行IgL基因重排，因而IgH成为检测B细胞淋巴瘤克隆性重排的首选目标。目前，临床最常使用PCR和FISH技术测定IgH基因重排来鉴别MALT淋巴瘤和反应性淋巴组织增生。

孙志刚等[14]应用PCR技术检测MALT淋巴瘤中IgH基因单克隆性重排阳性率为61.4%。目前应用FISH检测淋巴瘤多局限于外周血、骨髓涂片及淋巴结穿刺涂片来源的标本，近年逐渐扩展到石蜡包埋标本。上海市中美白血病协作课题组应用FISH检测115例B细胞淋巴瘤的IgH基因单克隆重排，阳性率为47.4%[15]。另有学者研究提出联合FISH和PCR-基因扫描技术检测IgH基因重排可以使淋巴瘤分子诊断的阳性检出率由61.5%提高到81.8%[16]。

3.1.2体细胞超突变、抗体类型转换及其在MALT淋巴瘤诊断中的应用 在早期发育和基因重排中经历突变的B细胞遭遇抗原刺激后，在生发中心快速增殖和成熟，在该过程中其IgV基因再次发生突变，获得抗体亲和力的成熟，称为体细胞超突变[17]，是B细胞来源于生发中心的标记，对确定各种B细胞肿瘤的起源具有重要意义。Craig等[18]发现，11例IgVH单克隆鼠的胃MALT淋巴瘤中体细胞超突变阳性率为81.8%；7例IgVH单克隆人MALT淋巴瘤体细胞超突变阳性率为71.4%。经历体细胞超突变的MALT淋巴瘤细胞具备多样化的抗原结合力，这可能与多种细菌感染、多脏器自身免疫性疾病等病因均可刺激MALT淋巴瘤发生相关。

抗体类型转换又称同种型转换，即B细胞接受抗原刺激后首先合成IgM和IgD，在某些因素影响下可转变为合成IgG、IgA或IgE的B细胞。一直以来国内外对MALT淋巴瘤的单克隆性报道多集中在重链可变区和轻链限制性表达，而对重链恒定区的报道较少[17-21]。有研究表明，在MALT淋巴瘤细胞经历体细胞超突变的同时，多数病例却不经历抗体类别转换而稳定表达IgM蛋白，即MALT淋巴瘤出现IgM蛋白的限制性表达，但未发生抗体类型转换[18,22]。Bende 等[23]检测IgM、IgG、IgA、IgD、IgE蛋白在20例MALT淋巴瘤组织的表达，结果发现MALT淋巴瘤能够检测到80%的单种抗体限制性表达，其中12例IgM、3例IgA和1例IgG，抗体类别转换率为25%。虽然上述报道MALT淋巴瘤的抗体类型转换率高低不一，但有超半数检测到单种Ig抗体的限制性表达。在MALT淋巴瘤组织检测到单种Ig抗体限制性表达，是否可以提示其肿瘤的单克隆性质，还有待于大样本研究进一步证实。

3.2MALT淋巴瘤致病相关的遗传学特征及其在MALT淋巴瘤诊断中的应用MALT淋巴瘤常见染色体易位包括t(11;18)(q21;q21)、t(1;14)(p22;q32)、t(14;18)(q32; q21)、t(3;14) (p14;q32)[24]，分别形成API2-MALT1、BCL-10-IgH、IgH-MALT1、FOXP1-IgH融合基因，导致相应融合蛋白的异常表达，继而通过NF-κB通路持续激活肿瘤细胞增殖活化，最终导致MALT淋巴瘤的发生、发展。这些染色体易位具有一定的部位倾向性，t(11;18)(q21;q21)常见于胃和肺，亦是最常见且往往是唯一的细胞遗传学改变[24-25]。Wang等[26]应用FISH技术检测胃MALT淋巴瘤中t(11;18)(q21;q21)阳性率为31%，黄榕芳等[27]的研究结果较之略低，阳性率为16. 7%；t(14;18)常见于眼附属器、皮肤和唾液腺；t(1;14)比较少见，常发生于肠道；而t(3;14)往往发生在甲状腺、眼附属器和皮肤[28]。上述染色体易位还与MALT淋巴瘤诊断、治疗及预后密切相关，MALT1蛋白异常表达可以用做染色体易位诊断的初步筛查[19]；胃MALT淋巴瘤中检测到t(11;18), t(1;14)和t(14;18)(q32;q21)易位，提示抗HP治疗可能无效；t(11;18) (q21;q21)和t(1;14) (p22;q32)染色体易位提示疾病处于进展期。其它少见遗传学异常包括3、7、12、18非整倍体，染色体缺失，癌基因激活、抑癌基因失活，p16、p57、TNFAIP3抑癌基因甲基化等。最近有研究发现在37. 5%眼附属器MALT淋巴瘤中存在染色体带6q23.3-q24.1缺失，缺失片段6q23.3内A20基因为NF-κB活化通路的重要负调节因子，即A20基因缺失促进NF-κB通路持续活化，进而促进MALT淋巴瘤发生、发展[29]。

4 治疗及预后

目前MALT淋巴瘤缺乏统一的治疗准则，治疗方法主要包括临床观察、针对细菌感染的抗生素疗法、外科手术切除、放疗、化疗及免疫治疗联合的系统治疗[5]，治疗方法的选择主要取决于原发器官和疾病的进展以及疾病的分期。MALT淋巴瘤预后良好，5年总生存率达90%，10年生存率75%～80%[30]。一般认为MALT淋巴瘤倾向于停留在原发部位，但是经常复发，具有全身播散的潜在可能性，并且可以向弥漫大B细胞淋巴瘤转化，起初慢性炎症刺激的B细胞克隆性增生是抗原依赖性的，当B细胞进一步发生基因突变，瘤细胞获得抗原非依赖性，此时的MALT淋巴瘤即能够发生系统性播散。

5 问题与展望

MALT淋巴瘤作为一种惰性淋巴瘤，精确的病理诊断对临床规范化治疗及患者的预后具有重要意义，结合组织学特征和免疫表型易与其他小B细胞淋巴瘤鉴别，而与反应性淋巴组织增生的鉴别诊断常常需要借助分子病理学手段。目前相对较为常用的分子病理学手段有FISH检测 t(11;18)(q21;q21)和PCR检测Ig基因重排，前者检出率低，较少应用；后者价格昂贵，且在基层医院开展困难，制约其推广。

综上所述，MALT淋巴瘤的病因学、临床病理特征、遗传学特征均对MALT淋巴瘤的病理诊断有帮助，笔者认为在MALT淋巴瘤缺乏特异性免疫表型的背景下，分析MALT淋巴瘤遗传学特征中的抗体类型转换特点可能会开拓新的思路，值得广大学者进一步深入研究。

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时间：2017-9-18 6:23 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170918.0623.015.html

R 733

A

1001-7399(2017)09-1010-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.09.015

接受日期：2017-07-24

徐州医学院附属连云港第一人民医院病理科，连云港 222002

林海月，女，硕士研究生。E-mail： 1763854695@qq.com

陈 昊，男，硕士生导师，主任医师，通讯作者。E-mail：whx_1984happy@126.com