以梗阻性黄疸、抽搐为表现的播散性隐球菌感染1例报告

樊志文 赵玲玲 戴红梅

中南大学湘雅三医院儿科（湖南长沙 410013）

以梗阻性黄疸、抽搐为表现的播散性隐球菌感染1例报告

樊志文 赵玲玲 戴红梅

中南大学湘雅三医院儿科（湖南长沙 410013）

目的探讨同时累及胆道系统及中枢神经系统的播散性隐球菌病的诊断和治疗。方法回顾性分析1例同时累及胆道系统及中枢神经系统的播散性隐球菌病患儿的临床资料，同时复习相关文献。结果患儿，男，6岁。临床表现为黄疸、肝功能受损、抽搐。行手术治疗，病理活检提示隐球菌感染，血清及脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原乳胶凝集试验阳性，脑脊液墨汁染色阳性。经抗真菌治疗后症状缓解，随访无后遗症。结论患儿为罕见的同时累积胆道、中枢系统的播散性隐球菌病。

胆道隐球菌病； 隐球菌脑膜炎； 梗阻性黄疸

隐球菌病是一种全球性侵袭性真菌病，多见于免疫功能有缺陷或受抑制以及患有慢性消耗性疾病者中[1]。隐球菌可以侵袭人体任何组织和脏器，但一般最常见的部位是中枢神经系统，其次是肺部和皮肤[2]，累及胆道系统较罕见，而同时累及胆道和中枢神经系统者更为罕见。本文回顾性分析1例以梗阻性黄疸、抽搐为表现的播散性隐球菌感染的诊治过程，以提高临床医师对此类疾病的认识。

1 临床资料

患儿，男，6岁。因发现皮肤巩膜黄染9天，于当地医院检查示：总胆红素174 μmol/L，直接胆红素106 μmol/L，丙氨酸转氨酶（ALT）256 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）171 U/L，予静脉输液及中药治疗（具体用药不详），5天后无好转，遂转入中南大学湘雅三医院。起病后患儿精神食欲睡眠稍差，大便浅黄色，小便深黄。入院体格检查：全身皮肤巩膜中、重度黄染，无皮疹及出血点，左颈部可扪及1、2个黄豆大小淋巴结。咽充血，无疱疹，双侧扁桃体不大。心肺无殊，腹平软，全腹无压痛及反跳痛，Murphy征阴性，肝右肋下3 cm，质中，脾左肋下未触及，肠鸣音正常。入院后实验室检查：血白细胞9.5×109/L，血红蛋白91 g/L，血小板354×109/L，C反应蛋白11 mg/L；总胆红素251 μmol/L，直接胆红素200 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）213 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）231 U/L；尿胆红素+++；凝血酶原时间（PT） 26.7 s，INR 2.32，纤维蛋白原3.77 g/L，部分凝血酶原时间（APTT） 43 s，凝血酶时间16.4 s；CA199为568 U/mL，CA125为31 U/mL；铁蛋白 1 060 μg/L；其余检查包括免疫指标、其他病原体（乙肝病毒、丙肝病毒、梅毒、艾滋病、EB病毒、巨细胞病毒）、铜蓝蛋白、寄生虫全套、骨髓细胞学、T细胞亚群等结果均正常。腹部B超示胆总管内低回声区，肝内外胆管扩张，胆囊肿大。腹部CT及磁共振胰胆管造影（MRCP）示肝脾肿大，肝门区、肝胃韧带、肠系膜间及腹膜后可见多发肿大淋巴结影，部分融合，肝内外胆管扩张，胆囊可见扩张。

入院后陆续出现低热、咳嗽、消化道出血，查PT 33.8 s，INR 2.91，纤维蛋白原5.9 g/L，APTT 56.9 s。予抗感染、护肝、降酶、退黄等对症支持治疗后黄疸及肝酶仍进行性升高，凝血功能进行性恶化，入院后第11天行内镜下逆行胰胆管造影加胆管引流术，因胆总管梗阻严重置管未成功。后予胆囊造瘘术，引流出棕褐色胆汁约20 mL。入院后第16天开始出现高热并抽搐2次，表现为双眼上翻，四肢抖动，呼之不应，后呈嗜睡状态。考虑为严重肝衰竭导致肝昏迷，予对症处理。在征得家属同意后行胆道探查加胆总管引流术，术中见胆囊约5 cm×4 cm×3 cm，肝脏实质颜色略暗，胆总管扩张，直径1.5 cm，远端完全被肿瘤样物堵塞，在超声引导下行右肝管穿刺引流术，并行胆总管根部肿瘤穿刺活检。术后病理检查结果：见少量淋巴组织，边缘见较多异物巨细胞，巨细胞内及间质中见较多微生物，CD68部分+，PGM1部分+，Ki67个别+，CD99散在+、特殊染色PAS+，银染 +，结合形态及特殊染色，符合隐球菌感染。引流胆汁培养：新型隐球菌生长，对氟康唑敏感。术后患者出现头痛，眼眶痛，恶心等症状，又抽搐2次。头颅MRI示双侧额顶枕叶部分脑沟内见线状T2高信号影，双侧皮层下小点状T2W高信号影，脑室偏大。脑脊液墨汁染色阳性。脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原乳胶凝集试验1∶160。血清隐球菌荚膜多糖抗原乳胶凝集试验1∶1 280。患儿播散性隐球菌感染（胆道及中枢神经系统）诊断明确。按国际隐球菌感染治疗指南，予两性霉素B脂质体静脉滴注加氟胞嘧啶口服，但疗效欠佳，患儿持续颅内压增高及脑脊液蛋白异常、肝功能异常，后改为两性霉素B静脉及鞘内注射加氟胞嘧啶口服，复查脑脊液细胞数及蛋白逐渐降至正常，乳胶凝集试验滴度也逐渐下降，后拔除引流管出院。出院后继续口服氟康唑巩固治疗12个月后停药。随访至出院后2年，患儿生命体征平稳，未出现黄疸、肝功能异常及神经系统异常症状，最后一次复查脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原乳胶凝集试验1∶15、血清隐球菌荚膜多糖抗原乳胶凝集试验1∶80，头部及腹部MRI检查正常。

2 讨论

隐球菌广泛存在于世界各地自然环境中，其中绝大部分都不具致病性，引起人类感染的隐球菌主要是新生隐球菌和格特隐球菌[3]。隐球菌感染临床少见，多发生于T细胞介导的免疫功能受损的患者，如肝硬化、系统性红斑狼疮、恶性肿瘤等患者，长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂以及艾滋病患者也相对多见。目前在免疫抑制患者中，隐球菌感染的发病率约为5%～10%；在艾滋病患者中，隐球菌的感染率可以高达30%；而在免疫功能正常的人群中，隐球菌的感染率约为十万分之一[4]。儿童隐球菌病发病率也相对较高，这可能与儿童的免疫功能不完善有关。本例患儿虽然HIV阴性，免疫全套及T细胞亚群正常，但因受条件限制，仍无法完全排除免疫缺陷疾病的可能。鸽粪和土壤是隐球菌的主要来源，隐球菌孢子经过呼吸道进入肺部，继而通过血行播散侵袭全身其他组织器官[1]。隐球菌侵袭的常见部位依次为中枢神经系统、肺部、皮肤、前列腺、眼、肾上腺、骨髓[2]，胆道系统受累相对罕见。隐球菌感染多见于中国、印度及日本等亚洲国家。

侵袭胆道的隐球菌病诊断困难。由于本病罕见，临床医师易误诊为胆管细胞癌或原发性硬化性胆管炎，以往病例一般都是通过病理学检查或胆汁培养诊断明确。本例患儿起病急，以往没有相关症状，无服用糖皮质激素及免疫抑制剂病史，HIV阴性，既往无特殊病史，临床表现除提示梗阻性黄疸外没有特异性，临床资料和辅助检查均提示肝内外胆管扩张、胆总管狭窄，但胆总管狭窄原因不明确，结合肿瘤标记物CA199明显升高，故手术前考虑胆管细胞癌可能性大。但患儿相对年幼，不符合胆管细胞癌的年龄特征。患儿最终在手术中根据病理活检及胆汁培养诊断为胆道隐球菌病。该患儿手术是必要的，一方面可以获得组织标本以诊断明确，另一方面如果是肿瘤可行手术治疗，而对于非肿瘤性疾病也可以清除梗阻病灶，并进行T管引流。但是也有报道通过经皮经肝胆管引流术获得胆汁进行培养，从而确诊胆道隐球菌病，使用抗真菌治疗后患者痊愈，从而避免了手术治疗[5]。本例患儿在术前、术后均出现抽搐，且有头痛、眼痛等临床表现，头颅MRI提示脑炎可能性大，脑脊液墨汁染色及乳酸凝集实验阳性，隐球菌脑膜炎诊断明确。

由于本例患儿同时累及胆道和中枢神经系统两个部位，美国感染病学会指南建议此类播散性隐球菌患者的治疗与中枢神经系统隐球菌感染治疗方法相同[6]，而本例患儿治疗方案参考国内2010版《隐球菌感染诊治专家共识》的治疗方案[4]，同时予以鞘内注射及T管引流。抗真菌药物一般都有肝肾毒性，尽管本例患儿有明显的高胆红素血症，肝功能受损严重，但使用两性霉素B治疗过程中并没有出现严重并发症，且治疗后因隐球菌感染导致的肝功能异常逐渐好转。有文献报道对类似患者使用两性霉素B后出现肝肾衰竭及严重上消化道出血而导致死亡，故对肝功能已经受损的患者使用两性霉素B需相当谨慎[7]。因此本例患儿首先选用的是不良反应相对较小的两性霉素B脂质体，但疗效欠佳，后换用两性霉素B后治疗有效。也有报道称对于此类患者为了减少肝脏损伤也可使用伊曲康唑进行治疗，但其治疗效果相对较差，且有病情反复的可能[8]。本例患儿虽然经过2年随访未发现症状反复，但仍无法完全排除复发可能，需进一步跟踪随访。

回顾本例患儿的诊治过程，同时查阅以往胆道隐球菌病病例，均提示病理学检查结果以及胆汁培养结果在诊断过程中起决定性作用。隐球菌荚膜多糖抗原乳胶凝集试验由于其灵敏感度和特异度很高，故对于诊断隐球菌病可提供重要帮助。此外，本例患儿因为在疾病进程中出现中枢神经系统受累的表现才进行相关检查进而诊断为隐球菌脑病。鉴于以往有由于诊断较晚而导致严重肝功能损伤最终导致患者死亡的报道[9]，因此，对于隐球菌感染者，早期明确诊断并尽早进行抗真菌治疗对患者预后具有重要作用，所以此类疾病应该引起临床工作者的高度重视。

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Disseminated cryptococcosis characterized by obstructive jaundice and convulsions: a case report

FAN Zhiwen，ZHAO Lingling, DAI Hongmei
(Department of Pediatrics, The Third Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410013, China)

ObjectiveTo explore the diagnosis and treatment of disseminated cryptococcosis involving the biliary tract and the central nervous system.MethodsThe clinical data of one child with disseminated cryptococcosis involving biliary tract and central nervous system were analyzed retrospectively.The related literatures were reviewed.ResultsA 6-year-old boy presented with jaundice, hepatic dysfunction and convulsions.The surgical treatment was performed.The pathological biopsy showed cryptococcal infection, cryptococcal capsular polysaccharide antigen latex agglutination test in serum and cerebrospinal fluid were positive and cerebrospinal fluid ink staining was also positive.After antifungal treatment, the symptoms were relieved and no sequelae existed during the follow-up period.ConclusionDisseminated cryptococcosis simultaneously involving the biliary tract and the central nervous system is rare in children.

biliary cryptococcosis; cryptococcal meningitis; obstructive jaundice

doi∶10.3969/j.issn.1000-3606.2017.10.007

戴红梅 电子信箱：daihm1982@qq.com@qq.com

2017-01-23)

(本文编辑：蔡虹蔚)