儿童不同程度心肌致密化不全临床特点分析

周挥茗 刘玲娟 吴 瑶 吕铁伟 田 杰

重庆医科大学附属儿童医院心内科 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿童发育重大疾病 国家国际科技合作基地 儿科学重庆市重点实验室（重庆 400014）

儿童不同程度心肌致密化不全临床特点分析

周挥茗 刘玲娟 吴 瑶 吕铁伟 田 杰

重庆医科大学附属儿童医院心内科 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿童发育重大疾病 国家国际科技合作基地 儿科学重庆市重点实验室（重庆 400014）

目的探讨不同程度心肌致密化不全患儿的临床特征及预后，探讨非致密化心肌层与致密心肌层厚度之比（N/C）的临床指导意义。方法回顾分析心肌致密化不全患儿的临床资料，比较N/C＞2.0和N/C 1.4～2.0两组患儿的情况。结果两组患儿各26例，年龄、性别、低出生体质量和营养不良比例，心脏病变及合并症的差异均无统计学意义（P＞0.05）。出院时N/C＞2.0组病情好转8例，无明显好转15例，死亡3例；N/C 1.4～2.0组病情好转18例，无明显好转8例，无死亡病例。两组治疗有效率差异有统计学意义（χ2=7.69，P=0.006）。随访出院后8年内N/C＞2.0组病死率高于N/C 1.4～2.0组，差异有统计学意义（χ2=6.993，P=0.008）。结论心肌致密化不全患儿的N/C值越大，治疗有效率越低，预后越差。

心肌致密化不全； 临床特征； 转归； 儿童

心肌致密化不全（non-compaction cardiomyopathy，NCC）是一种以心室腔内出现粗大的肌小梁及交错的深隐窝为主要特征的特殊类型的先天性心肌病[1]，1990年Chin等[2]将其正式命名为NCC，在儿童心肌病中发病率为0.05%～0.24%[3]，仅次于扩张型心肌病及肥厚性心脏病。国内2000年首次经超声诊断并报道本病[4]。成人NCC诊断多采用Jenni等[5]标准，即非致密化的心肌层与致密心肌层厚度之比（ratio of non-compacted myocardiumto compact myocardium at theend of systole，N/C）＞ 2∶1。目前，儿童NCC的超声诊断标准尚未统一[6,7]。本研究分析不同程度NCC患儿的临床特征及转归，探讨心肌致密化程度与临床特征的关系，及其对临床预后的提示作用，为不同程度的NCC患儿制订更有针对性的诊疗、随访方案提供更充分的理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2008—2015年重庆医科大学附属儿童医院明确诊断的NCC患儿为研究对象。入选标准：①年龄＜14岁；②心室腔内可探及多发、粗大隆突的肌小梁和深陷其间的隐窝形成网状结构；③N/C ＞1.4；④受累心室腔增大、活动减弱，心肌舒缩功能减弱；⑤排除合并扩张型心肌病、肥厚型心肌病等心肌病患儿。

入选研究对象按照N/C分为＞2.0组和1.4～2.0 组。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集研究对象的出入院记录、病程记录及超声、心电图等检查资料，并通过电话、微信等多种通信工具追踪随访患儿一般情况、超声随访数据及诊疗情况。

1.2.2 超声心动图 患儿取左侧卧位，采用M型、二维、彩色及频谱多普勒等手段在胸骨旁左室长/短轴及心尖等切面检查，包括收缩末期非致密层/致密层的心肌厚度及两者比值、舒张末期室间隔厚度（IVSd）、左室后壁厚度（LVPWD）、左室舒张末期内径（LV）、射血分数（EF）、左室短缩分数（FS）、E峰与A峰流速比值（E/A）、左室等容舒张时间（IVRT）等指标。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2或校正χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

纳入对象中N/C 1.4～2.0组26例，男16例、女10例，中位月龄36.5(6.8～66.5)月；N/C＞2.0组26例，男12例、女14例，中位月龄9.7(4.2～78.0)月。N/C＞2.0组发生心肌致密化不全的病变腔室中左室24例，右室单发2例，无双室腔并发NCC的情况存在；N/C 1.4～2.0组左室20例，右室1例，左右室并发5例。

两组患儿的性别比例、年龄、低出生体质量、营养不良以及病变累及室腔的差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1 两组患儿一般情况分析

2.2 超声心动图下的心脏结构改变情况及合并症

两组NCC患儿并发其他心脏结构畸形，如室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭、中-重度瓣膜反流及心肌重构（室间隔、左室后壁增厚）等情况的差异无统计学意义（P均＞0.05）。见图1。

图1 两组患儿的心脏结构改变情况比较

N/C＞2.0组并发其他心脏畸形者14例（其中≥2种心脏畸形5例），包括室间隔缺损4例、房间隔缺损7例、动脉导管未闭7例、单心室2例，右位心1例、右室发育不良1例、左肺动脉缺如1例；N/C 1.4～2.0组并发其他心脏畸形11例（其中≥2种心脏畸形5例），包括室间隔缺损4例、房间隔缺损7例、动脉导管未闭6例、主动脉发育不良2例、左室发育不良1例、右室双腔1例。N/C＞2.0组并发瓣膜反流22例（其中14例并发多个瓣膜反流），二尖瓣反流18例、三尖瓣中-重度反流13例、主动脉瓣反流1例、肺动脉瓣反流1例；N/C 1.4～2.0组并发瓣膜反流25例（其中12例并发多个瓣膜反流），二尖瓣反流15例、三尖瓣中-重度反流16例、主动脉瓣反流1例、肺动脉瓣反流1例。N/C＞2.0组并发心室肌增厚18例，其中室间隔、左室后壁均增厚16例，仅左室后壁增厚2例；N/C 1.4～2.0组并发心室肌增厚14例，其中室间隔、左室后壁均增厚11例，仅左室后壁增厚2例，仅室间隔增厚1例。

两组患儿间出现冠脉病变，肺动脉高压以及并发左房、左室、右房、右室增大的概率差异无统计学意义（P均＞0.05）。在两组患儿中，左房增大（35/52）概率高于右房（21/52），差异有统计学意义（χ2=7.58，P=0.006），左室增大（47/52）的概率也高于右室（28/52），差异有统计学意义（χ2=17.26，P＜0.001）。见表2。

表2 两组患儿其他临床特征比较[n(%)]

2.3 超声心动图下心脏功能改变情况

N/C＞2.0组与N/C 1.4～2.0组患儿心脏功能各指标（EF%、FS%、E/A、IVRT）的差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。其中N/C＞2.0组中有收缩功能障碍而舒张功能正常者11例，舒缩功能均有障碍者11例；N/C 1.4～2.0组中有收缩功能障碍而舒张功能正常者12例，舒缩功能均有障碍者9例。

表3 两组患儿心脏功能比较[M(P25～P75)]

2.4 心律失常情况

N/C＞2.0组并发心律失常14例，8例为复杂型心律失常，T波改变4例，ST段改变4例，QT延长4例，低电压2例，室性早搏2例，室性心动过速1例，窦性心动过缓1例，预激综合征A型1例，Ⅰ度传导阻滞1例；N/C 1.4～2.0组合并心律失常19例，12例为复杂型心律失常，T波改变3例，ST段改变7例，QT延长5例，低电压1例，室性早搏2例，室性心动过速2例，预激综合征A型2例，Ⅰ/Ⅱ度传导阻滞各1例，左/右束传导阻滞各2例，电轴左/右偏各1例。N/C＞2.0组和N/C 1.4～2.0组合并心律失常（14/26对19/26，χ2=2.07，P=0.150）及致死性心律失常（4/14对7/19，校正χ2=0.02，P=0.901）的发病概率差异无统计学意义。

2.5 病情转归

住院期间，患儿均进行强心、利尿、扩容等对症治疗。出院时N/C＞2.0组好转8例，无明显好转15例，死亡3例；N/C 1.4～2.0组好转18例，无明显好转8例，无死亡病例。两组治疗有效率差异有统计学意义（χ2=7.69，P=0.006）。

出院后对两组患儿进行跟踪随访发现，52例患儿中有12例死亡，病死率达23.08%。其中N/C＞2.0组死亡10例，N/C 1.4～2.0组死亡2例，两组病死率差异有统计学意义（P=0.008）。见表4。

表4 两组患儿不同时间段的死亡情况比较[n(%)]

3 讨论

相关研究认为儿童NCC的诊断只需符合N/C＞1.4，但在已发表的文章中有85.71%选用的诊断标准为N/C＞2.0[6]。目前儿童NCC的诊断标准仍存在分歧，其关键原因是缺乏儿童时期NCC患者的尸体解剖和病理标本的研究。本研究中将NCC患儿分为N/C＞2.0和N/C 1.4～2.0两组，两组患儿性别、年龄、低出生体质量、营养不良、病变室腔等差异无统计学意义，提示两组病情基本一致。

两组并发其他心脏畸形，中-重度瓣膜反流及室间隔、左室后壁增厚的差异也不明显，提示不同程度的NCC患儿合并心脏畸形的概率无明显差异，心肌压实程度的不同可能是个体差异的原因。目前研究发现，NCC的发生系由心脏发育相关基因的突变所致[7]。现阶段发现的相关突变基因包括：①肌节编码蛋白，包括TMP1、MYH7、ACTC1、TNNT2和MYBPC3等；②其他突变基因，包括FKBP12、TAZ、DTNA、LDB3、TNNI3、PLN、LMNA、MIB和RYR2等[8,9]。文献报道，用不同突变基因构建的同种属小鼠模型NCC程度不一样[8,10]。因此，患儿的个体差异可能主要是致病的突变基因不同所致。两组均有部分患儿并发心室肌增厚，N/C＞2.0组并发该症状者占比略高于N/C 1.4～2.0组。临床研究认为，心室肌的增厚可能与心内膜下纤维组织增生有关[11]。另外，在NCC的小鼠模型发现新生小鼠心脏心室肌增厚，病理切片发现增厚心脏组织中的纤维组织明显增多[12]，同样考虑系正常心肌组织压实缺乏后，纤维组织异常增生导致心脏重构、心肌增厚。本研究中研究对象的左房、左室增大概率分别大于右房、右室，差异显著，说明心肌致密化不全对左侧心腔重构的影响明显大于右侧。两组之间患儿并发冠脉扩张、肺动脉高压及出现房室增大的概率无显著差异，说明两种N/C程度下患儿血流动力学可能无明显差异，心肌致密化不全患儿的N/C值大小与血流动力学改变可能并无关系。NCC患儿常合并有心功能障碍，以收缩功能障碍多见。相关研究认为，成人NCC患者N/C值的大小与心功能障碍的程度有关[13]。但在本研究中，N/C＞2.0组患儿出现舒缩功能障碍的发病率与N/C 1.4～2.0组无明显差异，且两组心功能指标也无显著差异。因此，NCC患儿的心功能可能与NCC的病变程度无相关性。目前尚无心肌非致密程度与心律失常关系的研究。本研究发现，两组患儿心律失常的发病率无明显差异，甚至所出现的心律失常类型也无明显差异，提示N/C值增大并不会引发更多、更复杂的心律失常。

两组的临床特征并无明显差异，但病情转归情况截然不同。N/C＞2.0组出院时好转率更低，3例患儿死亡，提示N/C＞2.0组的患儿对当前治疗的有效性更差。出院后两组随访发现，52例患儿中有12例死亡，病死率达23.08%，与其他中心的研究结果基本相符[14]。其中N/C＞2.0组患儿在首次诊断后8年内死亡10例，而N/C 1.4～2.0组死亡2例，提示N/C值越大，患儿预后越差，病死率越高。因此，对于N/C值较大的患儿需加强随访；当N/C介于 1.4～2.0时，仍需警惕患儿病情恶化的可能，也需定期随访。

总之，N/C值的大小与患儿临床特征无关。但N/C值越大，对当前治疗手段的敏感性越低，远期病死率越高。

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Analysis of clinical characteristics of different degrees of myocardial noncompaction in children

ZHOU Huiming,LIU Lingjuan, WU Yao, LYU Tiewei, TIAN Jie
(Department of Cardiology, Children’s Hospital of Chongqing Medical University,Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders, China International Science and Technology Cooperation Base of Child development and Critical Disorders, Chongqing Key Laboratory of Pediatrics, Chongqing 400014,China)

Objectives To explore the clinical characteristics and prognosis of different degrees of noncompaction of ventricular myocardium (NVM) in children and to investigate the clinical significance of the ratio of the thickness of the noncompact myocardium to the dense myocardium (N/C).MethodsThe clinical data of the children with NVM were analyzed retrospectively.The differences between children with N/C ＞ 2.0 and children with N/C 1.4～2.0 were compared.ResultsThere were 26 children in each of the two groups.There was no significant difference in age, sex, the ratios of low birth weight and malnutrition, heart disease, and complication (Pall ＞ 0.05).When discharged, 8 cases were improved, 15 cases has no obvious improvement, and 3 cases died in N/C＞2.0 group; while 18 cases were improved, 8 cases has no obvious improvement, and none died in N/C 1.4～2.0 group, and the effective rate of treatment between two groups was statistically difference (χ2=7.69，P=0.006).In 8 years of follow-up, the mortality rate in N/C ＞ 2.0 group was higher than that in N/C 1.4～2.0 group, and the difference was statistically different (χ2=6.993,P=0.008).ConclusionsThe treatment efficiency was lower and the prognosis was worse when the N/C value was higher in children with NVM.

noncompaction of ventricular myocardium; clinical characteristics; outcome; child

doi∶10.3969/j.issn.1000-3606.2017.10.009

国家自然科学基金面上项目（No.81270234、81570218）；重庆市科委民生项目（No.cstc2016shmszx130003）

田杰 电子信箱：jietian@cqmu.edu.cn

2017-01-06)

(本文编辑：蔡虹蔚)