RTOG推荐靶区与中国推荐靶区对T1-2期鼻咽癌IMRT计划内耳及耳蜗NTCP差异性研究

钱建军 卢丽娜 田野 宦坚

1苏州大学附属第二医院放疗科、苏州大学放射肿瘤治疗学研究所、苏州市肿瘤放射治疗学重点实验室（215004）2苏州科技城医院放疗科(苏州 215153）

随着IMRT(intensity modulated radiotherapy)技术的不断发展，鼻咽癌放射治疗可使大多患者得到长期生存，但放疗过程中听觉器官常被部分或全部包括在高剂量照射野内，导致放疗后听力损伤出现分泌性中耳炎、耳鸣、迷路炎、眩晕以及感音性耳聋（sensorineural hearing loss，SNHL）等症状，降低了鼻咽癌患者放疗后的生活质量[1-4]，因此本研究通过T1-2期鼻咽癌IMRT中RTOG(radiation therapy on⁃cology group)推荐靶区和中国推荐靶区IMRT计划间内耳及耳蜗NTCP(normal tissue complication probability，NTCP)的差异分析，为鼻咽癌IMRT中保护内耳及耳蜗提供剂量体积效应依据。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2012年06月至2015年02月经病理证实的并在本院接受放疗的T1-2期鼻咽癌患者20例，男性11例，女性9例。中位年龄48.5岁(24～80岁)，其中T1期6例，T2期14例，N0、N1、N2 、N3期各4、5、8、3例。所有患者采取仰卧体位、头颈肩架热塑膜固定。使用西门子Emotion-Duo CT模拟定位机进行增强定位扫描，扫描上界为头顶，下界为胸骨切迹下2cm，层厚及层间距为3mm，定位图像传至Pinnacle 9.0（美国Philips Radiation Oncology,Fitchburg）治疗计划系统，在本院行鼻咽颈部MRI(magnetic resonance imaging)检查的应进行CT(com⁃puted tomography)与MRI图像融合，后由放疗医师以MRI作为基本影像学参照进行靶区勾画，物理师设计计划，计划经主管医师确认后患者在医科达Synergy加速器接受治疗。

1.2 内耳结构以及头颈部其它危及器官（organs at risk，OAR）的勾画

根据Sun Y等人提供的勾画指南[5-7]在骨窗条件（W:1400、L:400 HU）下勾画内耳、耳蜗，勾画耳蜗时以内耳道为界，耳蜗位于其前方，后方为前庭；内耳包括耳蜗、前庭和内听道。为了避免勾画差异，所有患者内耳结构的勾画由同一名影像学专业的医师在增强扫描的定位CT图像上进行勾画。根据科室头颈部OAR的勾画规范勾画其它OAR包括脑干、脊髓、颞叶、视神经、视交叉、晶体、腮腺、咽缩肌等等。

1.3 靶区勾画和处方剂量

①根据RTOG0225和RTOG0615推荐定义方法勾画[8-9]。原发病灶包括GTVnx(gross tumor vol⁃ume)、GTVrpn、CTV1(clinical target volume)；颈部淋巴结引流区包括GTVnd、CTV2、CTV3。所有靶区均外放3mm形成相应PTV(planning target vol⁃ume)。其中PTVnx（包括GTVrpn）和PTVnd给量为6720～7095cGy分 32～33次；PTV1、PTV2分别给量为6000～6200cGy、5400～6000 cGy，PTV3给量为5040cGy分28～30次。②根据中国靶区定义方法勾画[10-12]。其中PTVnx、PTVnd靶区勾画与RTOG靶区方法保持不变，在GTVnx+GTVrpn+5mm(外放)+相应鼻咽腔黏膜及黏膜下5mm，形成CTV-1；在原有CTV1的基础上作相应修改形成CTV-2；CTV-N和CTV-3范围分别等同于RTOG靶区方法中的CTV2和CTV3。所有靶区外放3mm分别形成相应PTV。其中PTVnx和PTVnd给量与RTOG推荐方法相同，PCTV-1给量为6000cGy分32次；PCTV-2、PCTV-N给量为5400cGy分30次、PTV-3为5040cGy分30次。

1.4 治疗计划设计

在Pinnacle 9.0计划系统中根据RTOG靶区和中国靶区两种靶区定义方法对20例分别设计治疗计划。疗程中分两段合成、9野静态调强计划，剂量计算网格边长为0.3cm，多叶准直器叶片等中心宽度为10mm。其中RTOG方法计划是患者在我科实际治疗采用的计划。20组计划都达到95%靶区体积接受100%处方剂量要求，OAR受量满足RTOG0225和RTOG0615以及QUANTEC(quantitative analyses of normal tissue effects in the clinic)规定；PTV接受≥115%处方剂量的体积＜5%、PTV接受＜93%处方剂量的体积＜1%。所有计划都能满足主管医师的要求并保证是临床可执行的治疗计划。

1.5 内耳/耳蜗计量学评估和NTCP计算

针对所有计划分别评估双侧内耳及耳蜗的Dmean、Dmax，并计算两种靶区定义推荐方法的差异性；采用Pinnacle9.0软件的Lyman-Kutch⁃er-Burman（LKB）模块[13]计算双侧内耳及耳蜗的NTCP及两种推荐方法之间的NTCP差异。相关计算参数[13]：内耳及耳蜗照射一段时间有50%发生并发症的剂量值为TD50=53.7Gy，56 Gy；NTCP剂量效应曲线斜率和体积效应因子均为0.14、1（当听力损伤≥1-2级时的参数，听力损伤分级参考常见不良反应事件评价标准（Common Terminology Crite⁃ria for Adverse Events，CTCAEv.4.03））。

1.6 统计方法

对计量资料进行正态性和方差齐性检验，符合正态性分布和方差齐性用±s表示；对不符合正态性分布的资料用中位数（四分位间距）表示。应用SPSS 19.0软件的配对t检验或配对秩和检验分析两种靶区定义推荐方法间内耳/耳蜗的剂量学及NTCP差异，P＜0.05为差异有统计学意义。将体积重叠的比例（内耳/耳蜗与PTVnxnd/PTV）与两种靶区方法间的NTCP做spearman或pearson相关性分析，P＜0.01为有相关性。

2 结果

2.1 内耳及耳蜗的体积

20例患者左右侧内耳及耳蜗的体积分别为（3.017±0.540）、（2.932±0.573）cm3及（0.141±0.033）、（0.139±0.034）cm3(内耳及耳蜗的勾画、见图1)。左、右侧内耳与PTVnxnd（包括PTVnx及PT⁃Vnd）重叠的体积（中位数）分别为0.000%、0.000%；左、右侧内耳与PTV重叠的体积（中位数）分别为4.230%、5.190%；左、右侧耳蜗与PTVnxnd及PTV重叠的体积均为0.000%。详见表1

图1 内耳及耳蜗勾画及两种靶区方法计划设计示例Fig.1 The example of delineation cochlea and inner ear and the plan designed by two methods for target volumes.

2.2 两种推荐靶区方法间内耳及耳蜗的剂量学比较

对20例患者分别设计两套计划，每套计划的靶区和OAR受量均满足要求。RTOG靶区定义方法和中国靶区定义方法的左侧内耳受量Dmean分别为（4489±440）、（4039±482）cGy；右侧内耳受量Dmean分别为（4339±749）、（3926±739）cGy；左侧耳蜗受量 Dmean分别为（5109±396）、（4584±474）cGy；右侧耳蜗受量Dmean分别为（4855±774）、（4381±783）cGy。两种靶区定义方法间左右侧内耳及耳蜗的t=4.940、5.437、5.766、4.945；P值均为0.000。RTOG靶区定义方法和中国靶区定义方法的左侧内耳受量Dmax分别为（6369±355）、（5901±426）cGy；右侧内耳受量Dmax分别为（4339±749）、（3926±739）cGy；左侧耳蜗受量 Dmax分别为（5109±396）、（4584±474）cGy；右侧耳蜗受量Dmax分别为（4855±774）、（4381±783）cGy。两种靶区定义方法间左右侧内耳及耳蜗的t=9.561、7.738、9.499、6.140；P值均为0.000。

2.3 两种推荐靶区方法间内耳及耳蜗的NTCP比较

RTOG靶区定义方法和中国靶区定义方法的左侧内耳NTCP[中位数（四分位间距）%]分别为12(5.25～23.5)、3.5(2～9.5)；右侧内耳NTCP分别为8(2.25～19.75)、2.5(1～8)；左侧耳蜗NTCP分别为23.5（16.25～35.75）、9(5.25～16.75)；右侧耳蜗NTCP分别为 14(6.25～33.75)、6(1.25～12.5)。两种靶区定义方法间左右侧内耳及耳蜗的t/z=4.312、-3.730、5.760、4.162；P 值 分 别 为 0.000、0.000、0.000、0.001。体积重叠比例（PTV与双侧内耳）与两种靶区方法（RTOG靶区和中国靶区方法）间NTCP存在相关性(P=0.000)，r（相关系数）分别为 0.758、0.852；体积重叠比例（PTV与双侧耳蜗）与两种靶区方法（RTOG靶区和中国靶区方法）间NTCP不存在显著相关性（P＞0.01）。两种推荐靶区定义方法间NTCP的对应关系如图2。NTCP与Dmax、Dmean的对应关系如图3、图4。内耳/耳蜗与NTCP的体积效应关系如图5。

图2 20例鼻咽癌两种靶区方法间双侧耳蜗及内耳的NTCP对应关系Fig.2 The NTCP of the Corresponding relation between two methods for target volumes delineation in 20 patients with T1-2 nasopharyngeal carcinoma.

表1 20例T1-2期鼻咽癌双侧内耳及耳蜗的体积与靶区关系[中位数（四分位间距）%]Table 1 The relationship between the target area and volume of the cochlea and inner ear in 20 patients with T1-2 nasopharyngeal carcinoma[median(quartile spacing)]

图3 20例T1-2期鼻咽癌IMRT后双侧内耳NTCP与Dmax、Dmean的对应关系（○代表NTCP与Dmax间的对应关系,●代表NTCP与Dmean间的对应关系）Fig 3 The Corresponding relations between NTCP and Dmax or Dmean in 20 patients of bilateral inner ear with T1-2 nasopharyngeal carcinoma after intensity modulated radiotherapy.(The hollow circle stands for the Corresponding relations between NTCP and Dmax;The solid circle stands for the Corresponding relations between NTCP and Dmean)

图4 20例T1-2期鼻咽癌IMRT后双侧耳蜗NTCP与Dmax、Dmean的对应关系（○代表NTCP与Dmax间的对应关系,●代表NTCP与Dmean间的对应关系）Fig.4 The Corresponding relations between NTCP and Dmax or Dmean in 20 patients of bilateral cochlea with T1-2 nasopharyngeal carcinoma after intensity modulated radiotherapy.(The hollow circle stands for the Corresponding relation between NTCP and Dmax;The solid circle stands for the Corresponding relation between NTCP and Dmean)

图520 例T1-2期鼻咽癌IMRT中NTCP与PTV体积重叠比例间的关系，（○代表RTOG靶区方法中两者关系，●代表中国靶区方法中两者关系）。Fig.5 The relation between NTCP and PTV Volume overlap ratio(The hollow circle stands forthe relation between NTCP and PTV Volume overlap ratio in the RTOG methods for target volumes delineation;The solid circle stands for the relation between NTCP and PTV Volume overlap ratio in the Chinese methods for target volumes delineation).

3 讨论

放射性听力损伤是鼻咽癌放疗后常见的毒副反应（24%～57%）[14-16]，表现为分泌性中耳炎、SNHL、耳鸣、眩晕等，其中分泌性中耳炎、SNHL的发生率可达91.3%[17]、40%以上[7,18]，严重影响患者放疗后的生活质量。预防性减少放射性听力损伤显得尤为重要，因此评估内耳及耳蜗剂量学及NTCP以了解内耳及耳蜗损伤的剂量体积效应极具有临床意义。

针对国内各肿瘤放疗中心的IMRT靶区定义方法目前还未统一，但大部分主要参照RTOG0225、RTOG0615的规定。小样本研究3年局部控制率达92%以上[11,19]。为了减小鼻咽癌IMRT在靶区定义、处方剂量要求、放疗计划评估等方面的差异，2010年中国鼻咽癌临床分期工作委员会推荐了鼻咽癌靶区及剂量设计指引专家共识[10]。福建省肿瘤医院推荐的靶区定义方法比RTOG靶区方法缩小了相应CTV的范围，随访证实缩小体积的CTV并未影响疗效，3年局部控制率95%、94.9%，5年局部控制率93%[11-12,20]。目前国内鼻咽癌IMRT常用的靶区定义推荐方法是RTOG靶区方法和中国靶区方法。

中国靶区方法较RTOG靶区方法缩小了CTV的范围，在一定程度上减少了周围危及器官的受量。本研究通过在两种IMRT靶区定义推荐方法基础上精确勾画内耳及耳蜗并进行计量学评估和NTCP计算，结果显示中国靶区方法双侧内耳及耳蜗受量Dmean、Dmax明显小于RTOG靶区方法；双侧内耳及耳蜗的NTCP也明显小于RTOG方法。

以往研究表明危及器官的并发症概率与其受照量是有关的，Lee T F等人[21]使用LKB预测模型，定量分析了2级以上耳鸣毒性发生率和耳蜗受照射剂量之间的关系，当耳蜗的Dmean＜32Gy时，2级以上耳鸣毒性发生率小于20%；De M L[13]使用LKB模型来预测光子和质子放疗后患者内耳晚期副反应，认为 Dmean和 gEUD（generalized-equva⁃lent uniform dose,广义等效均一剂量）是主要的预测因素。同样，Niyas等[22]采用EUD来预测正常组织并发症概率，证实NTCP值依赖于放射生物学参数以及靶区和危及器官的剂量分布。本研究初步分析内耳及耳蜗的NTCP与Dmean和Dmax的关系。从图3、图4中可以看出NTCP与Dmean大致呈线性关系，而与 Dmax关系不明显；左侧内耳及耳蜗的NTCP均高于右侧，20例患者的左侧内耳及耳蜗的Dmax、Dmean中位值均高于右侧，但是有一例患者的右侧内耳和耳蜗剂量较高，其中中国靶区勾画方法内耳的Dmax、Dmean分为：7372.2Gy、5929.1Gy；耳蜗分别为7081.6Gy、6709.9Gy；RTOG勾画方法下右 侧 内 耳 的 Dmax、Dmean 分 为 ：7489.2Gy、6236.8Gy；耳蜗：7186.1Gy、6870.6Gy，这是由于该患者存在右侧的咽旁淋巴结，其PTVnx体积相对较大而导致的。本研究的结果与上述文献的研究结果大体相仿，耳蜗及内耳是并行器官[13,23]，Dmean能很好的反应所受照射量[21]。内耳的NTCP与PTV体积重叠比例间存在正相关，耳蜗的NTCP与PTV体积重叠比例间无显著相关性；而耳蜗/内耳与PTVnxnd体积无重叠，一方面可能与耳蜗的解剖体积较小，在解剖位置上内耳与靶区重叠的几率高于耳蜗，另一方面可能与肿瘤分期较早、耳蜗与靶区的相对位置及病例数相对较少有关。

综上所述，鼻咽癌IMRT中内耳的NTCP与其受照剂量及受照体积相关，耳蜗的NTCP与其受照量有关，与受照体积无明显相关性；在两种靶区定义方法中，中国靶区方法的内耳及耳蜗受照剂量和NTCP都明显小于RTOG靶区方法。

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